Овариална система на хипоталамуса. Регулаторна система хипоталамус-хипофиза-яйчници

Хипогаламо-хипофизна-гонадна система

Хормонални взаимодействия (ос HH в лилаво)

Хормоналната система на тялото

Оста хипоталамус-хипофиза-тестис(хипогаламо-хипофизна-гонадна система) е хормонално взаимосвързана органна система. Тестиси (тестиси)бозайниците са мястото на образуване и производство на зародишни клетки (Rommerts, 2004). - стероид, който съдържа 19 въглеродни атома и се секретира от тестисите, е андроген, който преобладава при повечето бозайници. Тестостеронът играе важна роля в репродукцията на бозайниците: необходим е за поддържане на сексуалната функция, развитието на зародишните клетки и вторичните репродуктивни органи. При възрастни животни има допълнителни ефекти върху мускулната и костната тъкан, хемопоетичните процеси, съсирването на кръвта, нивата на плазмените липиди, въглехидратния и протеиновия метаболизъм, психосексуалните и когнитивните функции. По време на формирането на пола в плода на бозайниците, тестостеронът води до маскулинизация на структурите на Wolf и причинява образуването на външни полови органи под формата на скротума и пениса. В допълнение, повишаването на нивата на тестостерон по време на пубертета стимулира соматичния растеж и вирилизацията при момчетата.

Производството на андрогени в тестисите се регулира главно от лутеинизиращ хормон (LH), докато образуването на зародишни клетки изисква координирано действие фоликулостимулиращ хормон (FSH)и висока вътретестикуларна концентрация на тестостерон, който се произвежда клетки на Лейдигпод влиянието на LH (Rommerts, 2004). Паракринното взаимодействие между клетките на Сертоли и зародишните клетки също е важен компонент в регулирането на сперматогенезата, въпреки че точната роля на клетките на Сертоли в регулирането на развитието на зародишните клетки е слабо разбрана.

Функцията на тестисите се регулира от група механизми за предаване и обратна връзка, които действат на нивото на хипоталамуса, хипофизата и тестисите. По този начин вълнообразната секреция (гонадотропин-освобождаващ хормон) стимулира секрецията на LH и FSH, която от своя страна се регулира от верига за обратна връзка, включваща полови хормони, включително полови стероиди, както и инхибин и активин.

Тестостеронът може да се превърне в под влияние. Предимно естрогенът, а не тестостеронът потиска оста хипоталамус-хипофиза-тестиси намаляване на секрецията на ендогенен тестостерон с въвеждането на екзогенни лекарства.

Секреция на GnRH от хипоталамични неврони

Миграция на GnRH-продуциращи неврони по време на феталното развитие. Невроните, произвеждащи гонадолиберия, произхождат от областта на обонятелната плоча (Schwanzel-Fukuda и Pfaff, 1989) и мигрират по обонятелните нерви към предния мозък и след това до крайното си местоположение в хипоталамуса. Тази подредена миграция на GnRH-продуциращи неврони изисква координирано действие на молекули, които определят посоката на адхезионните протеини, като генния продукт KALIG-1 и рецептора за растеж на фибробластите, както и ензими, които помагат на невронните клетки да се движат през извънклетъчните пространство. Мутация в някой от тези протеини може да попречи на процеса на миграция и да доведе до дефицит на GnRH. При група пациенти, нарушаването на тази миграция на GnRH-продуциращи неврони до крайното им местоположение в хипоталамуса води до заболяване, наречено идиопатичен хипогонадотропен хипогонадизъм, което се характеризира с дефицит на GnRH и нарушена секреция на гонадотропин на хипофизата (Legouis19 et al. ).

Хипоталамусът като интегриращ център за мъжете репродуктивна системае интегриращ център на репродуктивната система и координира регулаторни сигнали от по-високи центрове и сигнали за обратна връзка от половите жлези (Knobil, 1980; Crowley et al., 1991). Хипоталамусът получава информация от централната нервна система, което отразява влиянието на емоциите; стрес, светлина, обонятелни стимули, температура и други външни фактори. Сигналите за обратна връзка от половите жлези включват стероидни хормони (тестостерон и естрадиол) и протеинови хормони (инхибин и активин).

Регулиране на LH и FSH чрез вълнообразна секреция на GnRH.Гонадолиберинът е основният регулатор на секрецията на гонадотропин и повишава секрецията на LH и FSH от хипофизните клетки както in vitro, така и in vivo. Вълнообразният характер на секрецията на GnRH е от съществено значение за поддържане на нормална секреция на LH и FSH от хипофизната жлеза (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980; Shupnik, 1990; Crowley et al., 1991; Weiss et al., 1992) . Продължителното приложение на GnRH или използването на дългодействащи агонисти на GnRH води до намалена секреция на LH и FSH, феномен, известен като понижена регулация (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980). Естеството на секрецията на GnRH (амплитуда и честота на секреторните отделяния) определя количествения и качествения състав на секретираните гонадотропини (Belchetz et al., 1978; Haiscnleder et al., 1988, 1991; Kim ct al., 1988a, Yuan et al., 1988b; 198 al., 1988; Shupnik, 1990; Weiss et al., 1992). Значителното увеличаване на честотата на GnRH също води до загуба на чувствителност на гонадотропните клетки и последващо намаляване на секрецията на LH и FSH (Belchetz et al., 1978; Merccr et al., 1988; Shupnik, 1990). Електрофизиологичната активност на хипоталамичните неврони, произвеждащи GnRH, е свързана с неговите периодични секреторни освобождавания.

Периодичното приложение на GnRH индуцира транскрипция на LH-p гена in vitro (Wicrman ct al., 1989; Shupnik, 1990; Weiss ct al., 1992). Продължителното приложение на GnRH само засилва транскрипцията на α гена, но не и на гените на LH или FSH P-субединица (Haiscnleder et al., 1988). Периодичното приложение на GnRH също променя полиаденилирането на тРНК на LH компонента (Weiss ct al., 1992). Честотата на GnRH стимулация е важна за диференциалната регулация на LH-P и FSH-бета гените (Haiscnlcdcrct al., 1988). По-високата честота повишава а-гените и LH-бета, а по-ниската - FSH-бета, което стана основа за предположението, че промените в честотата на освобождаване на GnRH могат да бъдат един от механизмите за регулиране на производството на два функционално различни гонадотропина с помощта на един хипоталамичен освобождаващ хормон хормон (Haiscnlcdcr et al., 1988). Продължителното вливане на GnRH или използването на хормонален агонист води до намаляване на нивото на LH-p mRNA, докато нивото на LH-a mRNA остава повишено (Haiscnlcdcr ct al., 1988; Kim ct al., 1988a. 1988b ; Yuan ct al.. 1988).

Голяма част от информацията относно физиологията на секрецията на GnRH е получена чрез изучаване на вълнообразния характер на промените в нивата на LH и FSH при нормални мъже и жени, както и чрез изследване на ефектите от хормонозаместителна терапия с GnRH при пациенти с идиоматичен хипогонадотропен хипогонадизъм (Urban ct al., 1988; Crowley et al., 1991). Изследвания на такива пациенти с хипоталамичен дефицит на GnRH показват, че периодичното интравенозно приложение на този хормон в количество от 25 ng-kg "1 ви позволява да възпроизведете нормалната вълнообразна секреция на LH с всичките й характеристики (Crowley et al., 1991). Peak нивата на GnRH след интравенозно приложение на такава доза хормон (500-1000 pg-ml4) наподобяват тези, установени при примати с директно вземане на кръв от порталната хипофизна система (Crowley et al., 1991) При мъже с идиоматичен хипогонадотронен хипогопадизъм, оптималното интервалът между повишаването на нивата на GnRH е 2 часа (Crowley et al., 1991) Увеличаването на пулса на GnRH води до прогресивно намаляване на чувствителността на GnRH-продуциращи неврони към GnRH (Rebar et al., 1976) Намаляване на GnRH пулса скоростта или увеличаването на интервала между тях увеличава амплитудата на последващия скок на секреторния LH линейна зависимост между логаритъм дозата на пулса на гонадолиберин и количеството на секретирания LH, FSH и свободния a-компонент (Spratt et al., 1986; Whitcomb et al., 1990). При възрастни мъже амплитудата на повишаване на нивото на LH в отговор на гонадолиберия значително надвишава амплитудата на повишаване на нивото на FSH.

Обширното вземане на кръвни проби от здрави мъже и жени разкрива богат набор от LH вълнови форми (Urban et al., 1988). Средните характеристики на показателите за флуктуации в нивата на LH при мъжете, според едно от последните проучвания (Urban ct al., 1988), са както следва; интервалът между отделянията на секретор е 55 минути, продължителността на пиковете на LH е 40 минути, амплитудата на пиковете на LH е 37% от първоначалното ниво (увеличение с 1,8 mlLU-ml-1) - Значителна вариабилност в параметрите на промените в нивото на LH при здрави мъже и жени обикновено изисква предпазни мерки при интерпретиране на малки отклонения в честотата и амплитудата на хормоналните флуктуации. Честотата на вземане на кръвни проби и подходът, използван за количествено определяне на параметрите на хормоналните флуктуации, могат да имат значително влияние върху вероятността от погрешни оценки (Urban et al., 1988).

Влиянието на GnRH върху гонадотропните клетки се осъществява чрез тяхното свързване със специфични мембранни рецептори, което води до рецепторна агрегация и калций-зависимо освобождаване на LH (Conn ct al., 1981, 1982).

Секреция на гонадотропин в хипофизната жлеза

Функционална структура и развитие на хипофизната жлеза

Обширни данни от имуноцитологични изследвания показват, че секрецията на LH и FSH в хипофизата се случва в клетки от същия тип (Moricrty, 1973; Kovacs ct al., 1985). Гонадотропите - клетки, които секретират LH и FSH, съставляват приблизително 10-15% от общия брой клетки на аденохипофизата () (Moricrty, 1973; Kovacs et al., 1985) и са разпръснати из цялата аденохипофиза близо до кръвоносните капиляри. Лесно се намират в хипофизната жлеза на плода и незрели индивиди (Childs et al., 1981), но броят им остава малък до пубертета. Кастрацията води до увеличаване на броя, както и на размера на гонадотропните клетки. Аденохипофизните клетки са получени от общи мултипотентни клетки или прогениторни клетки. Генетичният анализ на мутации, свързани с нарушения на хипофизната функция, възникващи по време на развитието на организма, направи възможно откриването на молекулярните механизми на развитието на хипофизната жлеза и изолирането на отделни клетъчни линии (Ingraham et al., 1988; Scully и Розенфийлд, 2002). развитие на ембриона на хипофизата различни видовенеговите клетки се контролират от координираната във времето експресия на редица транскрипционни фактори, съдържащи хомеодомен. Трите хомеобокс-съдържащи гена Lbx3, Lbx4 и Titfl играят важна роля в ранната органогенеза (Scully and Rosenfeld, 2002). Клетъчната специализация и пролиферацията на диференцирани клетки изискват експресията на транскрипционни фактори Pitl и Propl: Pitl съдържа POU-сетив и ДНК-свързващ POU хомеокомпонент (Scully and Rosenfeld, 2002). Генът Propl кодира транскрипционен фактор с един ДНК-свързващ компонент. Pitl мутациите са свързани с дефицит на растежен хормон (GH), тироид-стимулиращ хормон (TSH) и пролактин, а Propl мутациите, в допълнение към дефицита на GH, пролактин и TSH, са свързани с липса на LH и FSH. Експресията на Propl и Pitl се предшества от експресията на гена HESX1, мутациите в който са свързани със септична дисплазия и панхипопитуитаризъм (Parks et al., 1999).

Биохимична структура и молекулярна биология на LH и FSH

Семейството на хипофизните хормони с гликопротеинов характер включва LH, FSH, TSH и (CG) (Sairam, 1983; Ryan et al., 1987; Gharib ct al., 1990). Всички тези хормони са хетеродимери, състоящи се от a- и P-компоненти. Първичната последователност от p-компоненти на LH, FSH, TSH и CG от различни видове е почти идентична, биологичната специфичност на хормоните се определя от хетерогенни P-компоненти. Значителна хомология между двата компонента показва техния общ произход от общ ген на предците. Всяка субединица поотделно няма биологична активност, те могат да имат някакъв ефект само след образуването на хетеродимер. Като част от хетеродимера, те са свързани чрез дисулфидни връзки, местоположението на цистеиновите остатъци е от голямо значение за правилното сгъване и образуване на триизмерната структура на гликопротеина (Sairam, 1983; Ryan et al., 1987 Gharib et al., 1990); a-компонентът на LH съдържа две въглехидратни вериги, свързани с аспарагинови остатъци, докато p-компонентът може да съдържа една или две (Таблица 21.1) (Baezinger, 1990); Р-компонентът на CG, в допълнение, съдържа О-свързани олигозахариди, които не присъстват в състава на LH димера (Cole ct al., 1984). Въпреки факта, че свободните несвързани a-субединици се секретират от хипофизната жлеза в кръвния поток, общоприето е, че секрецията на свободни P-компоненти по този начин практически не се случва. Появата на хорион гонадотропин като независим гонадотропин в хода на еволюционното развитие се случи сравнително наскоро (Komfeld, Kornfcld, 1976; Fiddcs ct al., 1984). За разлика от LH, който може да се намери в хипофизната жлеза на значителен брой видове, CG се намира само в плацентата на някои видове бозайници, а именно коне, бабуини и хора (Fiddcs et al., 1984); a- и p-компонентите на LH и FSH са кодирани от различни гени (Fiddes et al., 1984). Генният клъстер p-компоненти на LH-CHG при хора включва седем CG-подобни гена, един от които е liLH-бета гена (Fiddes et al., 1984). Общата организация на гена на p-субединицата на LH, която се състои от четири екзона и три нитрона, е подобна на структурата на гените на p-субединицата на други гликопротеинови хормони.

Регулаторна роля на LH

Секрецията на тестостерон от клетките на Leydig е под контрола на LH, който се свързва с G-протеин-свързани рецептори на клетките на Leydig и активира сигналния път на цикличния аденозин монофосфат (cAMP). Рецепторът на лутеинизиращ хормон-хориопен гонадотропин (LH-CHG рецептор) споделя хомология с други рецептори, свързани с G-протеин, като родопсин, адренергични, FSH и TSH рецептори (McFarland et al., 1989; Sprengel et al., 1990). Рецепторите, свързани с G-протеин, са трансмембранни протеини с общ структурен мотив, който включва седем проникващи през мембраната домена. Тези седем домена са разположени в карбоксилния край на молекулата, който също съдържа малка област с цитоплазмена локализация. Той съдържа няколко серинови и треонинови остатъци, които могат да бъдат фосфорилирани (McFarland et al., 1989; Sprengel et al., 1990).

Лутеинизиращият хормон стимулира активността на ензима за разцепване на страничната верига (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982) - ензим, свързан с цитохром Р450, който катализира превръщането на (холестерол в прегненолон, който ограничава скоростта на тестостерон биосин. Този хормон увеличава снабдяването с холестерол на ензима, който разцепва страничните вериги, като по този начин повишава ефективността на превръщането на холестерола в прегненолон (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982). Остър регулаторен протеин на стероидогенезата (STAR) прави холестерола достъпен за комплексът, който разцепва страничните вериги и регулира скоростта на биосинтеза на тестостерон (Clark and Stocco, 1996). Периферният бензодиазепинов рецептор, митохондриален холестерол-свързващ протеин, който участва в транспорта на холестерола и присъства във високи концентрации на външната митохондриална мембрана , също е предложен като активен регулатор Латор на процеса на стероидогенеза. Дългосрочните ефекти на LH включват стимулиране на генната експресия и синтеза на редица ключови ензими в стероидния биосинтетичен път, включително ензим за разцепване на страничната верига, 3-р-хидроксистероид дехидрогеназа, 17-а-хидроксилаза и 17,20- лиаза (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982). Въпреки че LH също активира сигналния път на фосфолипаза С, остава неясно колко важно е това за LH-медиираната стимулация на производството на тестостерон. В допълнение, инсулиноподобният растежен фактор I участва в контрола на стероидогенезата в клетките на Leydig; протеини, които свързват инсулиноподобен растежен фактор; инхибини, активини, трансформиращ растежен фактор-p, епидермален растежен фактор, интралевкин-1, основен фибробластен растежен фактор, гонадолиберия, вазопресин и друга група слабо характеризирани митохондриални протеини.

Регулаторна роля на FSH при мъжки бозайници

FSH се свързва със специфични рецептори на клетките на Sertoli и стимулира производството на редица протеини, включително инхибиноподобни пептиди, трансферин, андроген-свързващ протеин, андрогенен рецептор и 7-глутамил транспептидаза. Въпреки това, ролята на FSH в регулирането на сперматогенезата остава слабо разбрана. Преобладаващото мнение е, че LH действа върху клетките на Leydig, за да стимулира производството на тестостерон в големи количества (Boccabella, 1963; Steinberger, 1971; Sharpe, 1987). Тогава тестостеронът засяга сперматогониите и сперматоцитите, като инициира процеса на тяхното мейотично делене. Предполага се, че FSH е необходим за спермогенезата, т.е. процеса на съзряване, при който spsrmatids се развива в зрели сперматозоиди. Въпреки това, данните при животни и проучвания на пациенти с идиопатичен хипогонадотропен хипогонадизъм след лечение с гонадотропин предполагат, че FSH играе по-сложна роля в поддържането на количествено нормална сперматогенеза.

При плъхове и нечовекоподобни примати самият тестостерон може да поддържа сперматогенезата, когато се прилага след отстраняване на хипофизната жлеза или срязване на хипофизната дръжка (Marshall et al., 1983; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). Въпреки това, ако тестостеронът се използва известно време (седмици или месеци) след такава операция, неговата ефективност за възстановяване на сперматогенезата е значително намалена. Сперматогенезата, която се поддържа при мъжки гризачи и отстранени от хипофизата нечовешки примати чрез приложение на тестостерон, е качествено, но не и количествено нормална (Marshall et al., 1983; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). По-ефективна за повторното иницииране на сперматогенезата от тестостерона е неговата комбинация с FSH (Stager et al., 2004). По този начин, докато самият LH може да поддържа или да инициира повторно сперматогенезата, FSH е необходим за количествено нормално производство на сперматозоиди.

При препубертетни мъже с дефицит на LH и FSH, LH или човешки хорион гонадотропин сам по себе си не може да инициира сперматогенезата (Bardin et al., 1969; Matsumoto et al., 1983, 1984; Finkel et al., 1985). Въпреки това, ако дефицитът на гонадотропин се развие след като пациентът е преживял пубертета, LH и hCG могат независимо да инициират качествено нормална сперматогенеза (Finkel et al., 1985). По този начин, FSH е необходим за иницииране на процеса на сперматогенеза, но след като той е започнал, са необходими достатъчно високи дози тестостерон, за да се поддържа. Този факт предполага, че FSH може да участва в определен тип „програмиране“, което се случва по време на пубертета, след което LH може самостоятелно да подпомага развитието и узряването на зародишните клетки.

Концентрацията на андрогени в тестисите е много по-висока, отколкото в кръвния серум. Съществуват обаче противоречиви мнения относно високото ниво на тестостерон в тестисите (Sharpe, 1987; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). Например, стимулиращият ефект на екзогенния тестостерон върху сперматогенезата при плъхове не е свързан с пропорционално повишаване на вътретестикуларното му ниво. При възрастни маймуни с отстранена хипофиза или след приложение на GnRH антагонисти, които са инжектирани с тестостерон, има пряка връзка между нивата на тестостерон в тестисите и сперматогенезата (Stager et al., 2004). Методът за следсмъртно събиране на тестикуларна тъкан влияе върху оценките на вътретестикуларните концентрации на тестостерон (Stager et al., 2004). По този начин връзката между вътретестикуларните концентрации на тестостерон, FSH и сперматогенезата остава слабо разбрана. Андрогенните рецептори се намират върху клетките на Sertoli и перитубуларните клетки, върху някои клетки на Leydig и върху ендотелните клетки на малките артериоли. В същото време не сме наясно с наличието на андрогенни рецептори върху зародишните клетки. Общоприето е, че влиянието на андрогените върху сперматогенезата се медиира чрез клетките на Сертоли, въпреки че е възможно тестостеронът също да повлияе пряко върху развитието на зародишните клетки. Тестостеронът засяга секрецията на протеини както от сферични спрматиди, така и от клетките на Сертоли. Максималната експресия на андрогенните рецептори се наблюдава в етапи VI-VII на сперматогенния епител, тестостеронът регулира апоптозата на зародишните клетки в зависимост от етапа на тяхното развитие.

Клетките на Сертоли са необходими за трансдукция на FSH сигнал към зародишни клетки, тъй като FSH рецепторите присъстват в този тип клетки, но не и върху зародишните клетки. FSH рецепторът също е G-протеин-свързан полипептид, състоящ се от гликозилиран извънклетъчен домен, който се свързва към С-терминална област, съдържаща 7 трансмембранни области (Sprengel et al., 1990).

Обратна връзка в регулирането на секрецията на лутеинизиращи и фоликулостимулиращи хормони

Обратно регулиране от тестостерон

Тестостеронът заема важно място в регулирането на секрецията на гонадотропин при мъжете чрез обратна връзка. При редица опитни животни след кастрация нивото на LH нараства рязко и постепенно FSH (Yamamoto et al., 1970; Badger et al., 1978). След кастрация нивата на иРНК на LH-a и I (Gharib et al., 1986) и FSH-r (Gharib et al., 1987) се повишават, докато промените в съдържанието на FSH-a са много по-слабо изразени.

Повишаването на серумния LH и нивото на LH-r иРНК след кастрация се дължи както на промяна в броя на гонадотропните клетки, така и на хипертрофия на отделните гонадотропи (Childs et al., 1987). Въвеждането на тестостерон, започнато непосредствено след кастрацията или малко след нея, може да отслаби следкастрационното повишаване на нивото на LH-a и -r mRNA, както и нивото на LH в кръвния серум, но не оказва значително влияние нивото на FSH-r иРНК (Gharib et al., 1986, 1987).

Тестостеронът има комплексен ефект върху секрецията и синтеза на FSH

Нетният ефект от употребата на тестостерон in vivo при нормални мъже е да намали серумните нива на FSH (Swerdloff et al., 1979; Winters et al., 1979). Въпреки това, директният ефект на тестостерона върху освобождаването на FSH на ниво хипофиза е стимулиращ (Steinberg and Chowdhury 1977; Bhasin et al. 1987; Gharib et al. 1987). В култура от изолирани хипофизни клетки, тестостеронът увеличава освобождаването на FSH в средата (Steinberg and Chowdhury, 1977). Това е придружено от 3-4-кратно повишаване на нивото на FSH-β иРНК (Gharib et al., 1990). При непокътнати мъжки мишки, когато блокира действието на GnRH чрез използване на неговия антагонист, тестостеронът повишава нивата на FSH по дозозависим начин (Bhasin et al., 1987). Доказано е, че при кастрирани животни, на които е инжектиран антагонист на GnRH, прилагането на тестостерон в постепенно нарастващи дози е придружено от повишаване на нивото на FSH в кръвния серум. Тези данни показват, че стимулиращият ефект на тестостерона върху серумните нива на FSH се медиира не толкова от ефект върху гонадния FSH инхибитор, колкото от директен ефект на ниво хипофиза. Тестостеронът повишава нивото на FSH-r иРНК, но не и LH-r. В същото време при интактни мъжки животни тестостеронът потиска GnRH-стимулираната секреция на FSH, което води до намаляване на серумните нива на FSH.

Когато се прилага при хора и плъхове, тестостеронът обикновено потиска секрецията на LH (Santen, 1975; Matsumoto et al., 1984; Veldhuis et al., 1984). Тези инхибиторни ефекти са предимно на ниво хипоталамуса, откритие, че тестостеронът намалява честотата на секреция на LH при мъже с нормални гонади (Matsumoto and Bremncr, 1984; Schcckter et al., 1989; Finkclstcin et al., 1991a). Андрогените нямат пряк ефект върху нивото на LH-r иРНК в монослойна култура на клетки на хипофизата на плъх. По същия начин, при мъжки плъхове, след прилагане на GnRH антагонист, прилагането на тестостерон в постепенно нарастващи дози води само до повишаване на FSH-β mRNA, но не и LH-β mRNA (Bhasin et al., 1987). За разлика от плъхове, при хора с идиоматичен хипогонадотропен хипогонадизъм, амплитудата на LH флуктуациите, предизвикани и поддържани от периодично приложение на GnRH, намалява след приложение на тестостерон, което предполага, че при хората тестостеронът има допълнителен ефект върху хипофизната жлеза, отслабвайки секрецията на LH в отговор до GnRH стимулация (Matsumoto et al., 1984; Schekter et al., 1989; Finkelstein et al., 1991a). Тези проучвания показват, че при мъжете тестостеронът или един от неговите метаболити инхибира секрецията на гонадотропин на нивото на хипофизата и хипоталамуса.

Инхибиторният ефект на тестостерона се медиира директно от тестостерона и индиректно от неговите метаболити, естрадиол и дихидротестостерон. Използването на инхибитори на ароматаза или 5-а-редуктаза е придружено от повишаване на концентрацията на LH, което е в съответствие с ролята на естрадиола и дихидротестостерона за засилване на инхибиторния ефект на тестостерона във веригата за обратна връзка (Santen, 1975; Finkelstein et al. , 1991b; Gormley, Rittmaster, 1992). Въпреки това, използването на неароматизиращия се андроген дихидротестостерон също потиска секрецията на LH, в съответствие с предположението, че

Симптомът на безплодието е проява на изчерпване на компенсаторните способности на определени връзки в системата за регулиране на репродукцията. В 50 - 70% от случаите безплодието се определя от състоянието на съпругата, в 20 - 25% от случаите - от състоянието на съпруга. В 10-30% от случаите се срещат смесени форми, а в 2-5% от случаите причината за безплодието не е ясна (2). В структурата на женското безплодие ендокринни нарушения се срещат в 35 - 40% от случаите, дисфункция на фалопиевите тръби - в 30 - 40% от случаите, маточни фактори - в 10%, цервикални - в 7 - 10% от случаите, вагинални - в 6%, екстрагенитални - в 1%, психични - в 1% от случаите. Такива или подобни данни са дадени в повечето гинекологични ръководства (10).

Основата на женската репродуктивна система е оста хипоталамус - хипофиза - яйчник, чието правилно функциониране осигурява узряването на пълноценна яйцеклетка, адекватна подготовка на ендометриума за бременност, тубален транспорт на гамети, оплождане, имплантиране и запазване на ранна бременност.

Най-висшият регулаторен орган на оста хипоталамо-хипофиза-яйчници е централната нервна система, която чрез цял комплекс от директни и обратни връзки осигурява стабилността на репродуктивната система при промяна на вътрешната и външната среда (14, 21). Към днешна дата са открити повече от 36 пептида, които регулират секрецията на GnRH (28). Въз основа на факта, че всички основни невроендокринни кръгове са пряко или косвено свързани с имунната система и освен ендокринните центрове свързват части от мозъка с лимфоидна тъкан, в момента някои изследователи говорят не за невроендокринна, а за невро-имунно-ендокринна система за регулиране на репродукцията (30, 33).

Освобождаващият фактор на двата основни гонадотропина, LH и FSH, е GnRH, декапептид, синтезиран от Schally и Guillemin през 1977 г. GnRH се синтезира в дъгообразното ядро ​​на медиобазалния хипоталамус и навлиза в порталната циркулационна система на хипофизната жлеза в импулсен режим. За да се осигури нормална секреция на гонадотропини, е достатъчно да се поддържа стабилна честота на освобождаване на физиологични количества GnRH. Промяната на честотата на освобождаване на GnRH променя не само количеството LH и FSH, секретирани от хипофизната жлеза, но и тяхното съотношение, докато дори десетократно увеличение на концентрацията на GnRH води само до леко намаляване на освобождаването на FSH и не променя секрецията на LH в така или иначе.

Честотата на освобождаване на GnRH при хора е 1 освобождаване за 70 - 90 минути и съответства на редица биоритми (редуване на фазите на съня, колебания в скоростта на гломерулната филтрация и стомашната секреция, честотата на горещите вълни по време на менопаузата и др., което потвърждава хипотезата на Клайтман за съществуването на общ ритъм с честота около 90 минути, който е свързан с базалния цикъл на почивка - активност (20), което се обяснява с геофизични причини (22, 37). Основните фактори, регулиращи честотата. на освобождаването на Gn-RH са опиати и алфа-блокери (6, 13) Генераторът на импулси на ритъма - дъгообразното ядро ​​- не се нуждае от никакво влияние от други части на нервната система, за да поддържа нормалната си работа (1). условия, импулсният генератор получава информация за освобождаването на гонадотропини от хипофизната жлеза чрез къса система за обратна връзка, специални сфинктери регулират градиентите на налягането в системата на порталния кръвен поток и част от кръвта от хипофизната жлеза не влиза в кухините синус и обратно към хипоталамуса, което осигурява много висока локална концентрация на хипофизни хормони в хипоталамуса (31). Синтезът и секрецията на LH и FSH в хипофизната жлеза се осъществяват от едни и същи клетки (7). На повърхността на гонадотропите има рецептори за GnRH, чиято плътност зависи от нивото на стероидните хормони в кръвта и от концентрацията на GnRH. Комбинацията от Gn-RH с рецептора причинява масивен приток на калциеви йони в клетката, което след няколко минути води до освобождаване на LH и FSH в кръвния поток. В допълнение, GnRH стимулира синтеза на LH и FSH и поддържа целостта на гонадотропите (40). Промените в честотата на импулсния генератор променят съотношението на LH и FSH, секретирани от хипофизната жлеза (24). По този начин увеличаването на ритъма води до значително увеличаване на освобождаването на FSH и до намаляване на освобождаването на LH. Честотната модулация на информацията осигурява бързината и надеждността на регулирането на репродуктивната система и нейната устойчивост на смущения (4, 36). В лутеалната фаза прогестеронът чрез ендогенни опиати забавя честотата на импулсния генератор и това действие се определя не от концентрацията на прогестерон, а от продължителността на неговия ефект. Естрадиолът, действащ върху хипоталамуса и гонадотропите (увеличаване на плътността на Gn-RH рецепторите), увеличава амплитудата на LH/FSH вълната (16, 39).

Прогестеронът стимулира образуването на инхибитор в хипоталамуса, който елиминира този ефект на естрадиол (29, 35). Това елиминира възможността за пик на LH в лутеалната фаза, което би могло да наруши съзряването на кохортата от фоликули за следващия менструален цикъл (11).

Гонадотропините са основните регулатори на синтеза и секрецията на полови стероиди. Мястото на производство на полови стероиди в тялото може да бъде фоликуларният комплекс (theca interna, theca externa, гранулоза и ооцит), жълтото тяло и стромата на яйчника. Полезността на цикличните промени, които осигуряват подготовката на тялото на жената за бременност, се определя от качеството на подбор и узряване на доминиращия фоликул. Основните модели на фоликулогенезата са установени от работната група на професор Ходжън в началото на 70-те и 80-те години (11). Те предложиха термините набиране, кохорта, подбор, установяване на господство. Набирането е процес на преход на фоликулите от първичен стадий към антрален, тъй като едва от този момент нататък процесът на съзряване става зависим от действието на гонадотропините. Процесът на набиране се определя от интраовариални фактори и се случва постоянно, но само тези фоликули, които са наети през последните 4 дни от лутеалната фаза на предишния цикъл, могат да образуват кохорта - група фоликули, от които ще се открои доминиращ ( 39). Броят на набраните фоликули най-вероятно се определя от нивото на гонадотропините в късната лутеална фаза и локалната концентрация на прогестерон в яйчника, което обяснява редуването на овулацията в десния и левия яйчник. Растежът на група фоликули в ранната фоликуларна фаза се обяснява с благоприятните условия за съотношението на LH и FSH и локалните концентрации на естрогени и андрогени. Действието на LH и FSH върху фоликула е строго специализирано: LH стимулира процеса на синтез на андроген de novo от тека клетките и няма почти никакъв ефект върху гранулозните клетки, докато FSH активира гранулозната ароматазна система, която превръща андрогените, синтезирани в тека, в естрадиол (15).

Естрогените и FSH инхибират атрезията на преантралния фоликул и стимулират пролиферацията на гранулозни клетки, синтеза на FSH рецептори и индукцията на LH рецепторите, започвайки от периферията на фоликула и отивайки към центъра. Появата на LH рецептори в гранулозните клетки на големите фоликули е предпоставка за синтеза на прогестерон от жълтото тяло. LH чрез стимулиране на андрогенния синтез ограничава и намалява синтеза на рецептори за FSH, LH, естрадиол в клетките на фоликула. Синергизмът на действието на LH и FSH в ранната фоликуларна фаза причинява значително повишаване на секрецията на естроген от яйчника. Това от своя страна предизвиква повишаване на LH/FSH индекса, което измества синтеза на полови стероиди във фоликулите към преобладаващото образуване на андрогени. При нормалния ход на събитията до 8-ия ден от менструалния цикъл завършва селекцията на доминиращия фоликул, чието основно свойство е способността да се засили производството на естроген в условия на дефицит на FSH и напълно да се потиска развитието на други кохортни фоликули използвайки интраовариални и хипоталамо-хипофизарни връзки (8, 11, 18, 42) . Ако по някаква причина доминантният фоликул умре, набирането трябва да се извърши отново, тъй като никой друг фоликул в тази кохорта не може да поеме ролята на доминиращ. Важна роля в потискането на други фоликули играят полипептидният регулатор инхибин, който селективно потиска секрецията на FSH, и фоликулорегулиращият протеин, който селективно потиска ароматазната активност на гранулозата.

На 12-14-ия ден от цикъла доминиращият фоликул е отговорен за почти цялото производство на естрадиол в големи количества, което причинява пик на LH и FSH, което е причина за овулация.

Важен за нормалното функциониране на жълтото тяло е пикът на FSH в средата на цикъла, който осигурява индуцирането на синтеза на LH рецепторите в гранулозните клетки на преовулаторния фоликул.

При здрави жени правилното развитие на доминиращия фоликул причинява:

1. адекватно производство на естрадиол, което осигурява узряването на ендометриума и натрупването на прогестеронови рецептори в неговия епител и узряването на цервикалната слуз;
2. пълна овулация;
3. подготовка на рецептори за LH в гранулоза, която трябва да се превърне в жълто тяло.

По този начин качеството на лутеалната фаза се определя преди всичко от процесите, протичащи в първата фаза на цикъла. Според класификацията на СЗО от 1976 г., всички нарушения на ендокринната функция на яйчниците са разделени на 7 големи групи:

1. хипогонадотропна нормопролактинемична недостатъчност;
2. нормогонадотропна нормопролактинемична недостатъчност;
3. хипергонадотропна недостатъчност;
4. анатомична форма на аменорея;
5. хиперпролактинемия;
6. хиперпролактинемия;
7. обемни процеси в хипоталамо-хипофизната област, които не променят секрецията на пролактин (5).

По-голямата част от пациентите с увредена функция на яйчниците, които търсят лечение за безплодие, принадлежат към 2-ра група нарушения според класификацията на СЗО - евгонадотропна хипоталамо-хипофизна дисфункция. Клинично тази група може да бъде разделена на подгрупа 2а - пациенти със спонтанни менструални цикли - и подгрупа 2b - пациенти с аменорея. Пациентите от подгрупа 2а се характеризират с недостатъчност на лутеалната фаза поради нарушено узряване на доминантния фоликул, нарушена овулация и нарушена функция на жълтото тяло, както и ановулаторни менструални цикли, характеризиращи се с това, че доминантният фоликул узрява, но не овулира , в периода на атрезия на доминантния фоликул, настъпва лутеинизация на гранулоза и тека, придружена от рязко намалено производство на прогестерон. В същото време базалната температура или не се повишава, или леко се повишава.

Лутеалната недостатъчност, ановулацията и аменореята обикновено са израз на степента на ендокринно разстройство и често се появяват като етапи в същия процес (34).

Типичен израз на яйчникова недостатъчност тип 2 е повишаване на съотношението LH/FSH, придружено от лека (в сравнение с хормон-продуциращите тумори) надбъбречна и/или овариална хиперсекреция на андрогени (5). Традиционно такива форми на хипоталамо-хипофизна-яйчникова дисфункция се наричат ​​синдром на поликистозните яйчници. Този термин обаче се оспорва от редица автори. От една страна, уголемяването на яйчниците може да се случи със синдрома на Кушинг, андрогениталния синдром, с хормон-продуциращи тумори, а понякога и при здрави юноши. От друга страна, жените с типични прояви на този синдром може да имат яйчници с нормален размер. Освен това при този синдром анатомичните промени в яйчниците са само следствие от нарушени хормонални взаимодействия в организма.

Ето защо се предлага този вид патология да се нарича синдром на хиперандрогенизъм с хронична ановулация (19). От страна на хормоналните промени, най-характерните признаци са стойността на съотношението LH/FSH повече от 2 и повишаването на нивото на андрогените (тестостерон, андростендион и DHEA-S) в периферната кръв (17).

В сравнение със здрави жени, чийто основен циркулиращ естроген е естрадиол, жените със синдром на хиперандрогенизъм имат значително повишени нива на естрон, които могат да надвишават концентрацията на естрадиол. Основният източник на повишен естрон при тези пациенти е периферната ароматизация на андростендион. Постоянното и монотонно производство на естрон сенсибилизира хипофизната жлеза към действието на GnRH, което води до увеличаване на съотношението LH/FSH, секретиран от хипофизната жлеза. От своя страна, високите нива на LH водят до свръхстимулация на овариалната строма и тека, което води до прекомерно производство на андроген. При тези условия, както процесът на селекция на доминантния фоликул, така и неговата полезност са рязко нарушени, което води до опзоменорея, ановулация, дефицит на лутеална фаза и аменорея (9, 27).

Хипоталамо-хипофизната дисфункция при яйчникова недостатъчност тип II е чисто функционално разстройство, при което е нарушена положителната обратна връзка. Етиологията на синдрома на хиперандрогенизъм с хронична ановулация все още е неизвестна. Доказано е, че наследствеността, централните катехоламинови нарушения, психичният стрес и затлъстяването играят важна роля в развитието на синдрома (32).

Дисфункцията на надбъбречната кора играе важна роля в развитието на заболяването. При значителна част от пациентите надбъбречните жлези са много чувствителни към ACTH стимулация. В тази връзка беше изложена хипотеза за секрецията на специфичен хормон от хипофизната жлеза, който стимулира андрогените на кората на надбъбречната жлеза с молекулно тегло около 60 000 (32). Някои пациенти са хетерозиготни носители на С-21-хидроксилазен дефект (38).

В допълнение, повишеното производство на андрогени от тека клетките може да бъде причинено и от повишено ниво на инсулин поради припокриването на специфичността на инсулина и локалните растежни фактори (3). Следователно хирзутизмът и хиперандрогенизмът могат да бъдат прояви на дълбоки метаболитни нарушения.

Хиперандрогенната овариална недостатъчност се характеризира с увеличаване на амплитудата и честотата на избухването на LH от хипофизната жлеза (41).

Важна роля в патогенезата играе влиянието на андрогените върху нивото на тестостерон-естроген-свързващия протеин (TESH). При хиперандрогенизъм и затлъстяване синтезът на TESG в черния дроб намалява, което води до повишаване на активните концентрации на естрогени и тестостерон в кръвта, в резултат на което се увеличават проявите на хиперандрогенизъм. Има индикации, че ненаследствените вътрематочни влияния играят важна роля в развитието на синдрома и че майчината хиперандрогения може да повлияе неблагоприятно на съзряването на различни фетални ензимни системи (25). При синдрома на хиперандрогенизъм съотношението на норепинефрин и допамин се променя и полученият недостиг на допамин води до повишено освобождаване на LH.

Нарушаването на развитието на доминантния фоликул и овулацията при нормогонадотропна овариална недостатъчност води до развитие на NLF (23).

Има 5 причини за развитието на NLF: нарушение на съзряването на фоликула; недостатъчна стимулация на LH във 2-ра фаза на цикъла; недостатъчна и/или забавена лутеинизация на предовулаторния фоликул; леки форми на хиперпролактинемия; хиперандрогенизъм от различен произход (23). Хормоналната проява на NLF е намаляване на производството на прогестерон от жълтото тяло, придружено от нормална или повишена секреция на естрадиол (относителен хиперестрогенизъм). На клетъчно ниво NLF се проявява чрез увеличаване на клетъчните деления (ендрометрия, млечна жлеза, миометрий). Клинично NLF се проявява с предменструален синдром, менструални нередности, намалена плодовитост, доброкачествени тумори на гърдата и миома на матката. Причините за безплодие при NLF са недостатъчната зрялост на ендометриума, което възпрепятства нормалното имплантиране, и недостатъчните нива на прогестерон за поддържане на ранна бременност (26).

1. Дъговидното ядро ​​и контролът на секрецията на гонадотропин и пролактин при женската маймуна резус (Macaca mulatta). -Plant T.M., Krey L.S., Moossy J., McCormack J.T., Hess D.L., Knobil E. // Ендокринология, 1978, v. 102, бр. 1, с. 52-62.
2. Baltzer J., Mickan H. Kern Gynäkologie. 4.Aufl. Щутгарт: Thieme, 1985. -685 S.
3. Barbieri R.L., Ryan K.J. Хиперандрогенизъм, инсулинова резистентност и синдром на acanthosis nigrans: Честа ендокринопатия с различни патофизиологични характеристики. //American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1983, v. 147, бр. 1, с. 90-101.
4. Богумил Р.Й. Пулсиращи промени в нивата на хормоните. // Биоритми и човешка репродукция. - Ferin M., Halberg F., Richard R. M., Van de Wiele R. L. (Eds) Ню Йорк: Wiley, 1974, p. 107-131.
5. Breckwoldt M. Störungen der Ovarialfunktion. //Репродуктивна медицина. -Bettendorf J., Breckwoldt M. (Hrsg.). Щутгарт; Ню Йорк: Фишър, 1989, стр. 258-266.
6. Централни електрофизиологични корелати на пулсираща секреция на лутеинизиращ хормон при маймуна резус. -Wilson R.S., Kesner J.S., Kaufman J.M, Uemura T., Akema T., Knobil E. //Невроендокринология, 1984, v. 39, бр. 3, с. 256-260.
7. Чайлдс Г.В. Функционална ултраструктура на гонадотропите: преглед. //Морфология на хипоталамуса и неговите връзки. -Ganten D., Pfaff D. (Ред.). Берлин: Springer, 1986, с. 49-98.
8. Корелация на активността на инхибиране на човешката фоликуларна течност със спонтанна ан
d индуцирано фоликулно узряване. -Murrs R.P., Lobo J.D., Campeau J.D., Nakamura R.M., Brown J., Ujita E.L., DiZerega G.S. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1987, v. 64, бр. 1, с. 148-152.
9. Дейвис О.К., Равникар В. Индуциране на овулация с кломифен цитрат. // Репродуктивна ендокринна терапия. - Barbiery L., Schiff I. (Ред.). Ню Йорк: A.R. Liss, Inc., 1988, p. 1-24.
10. Diedrich K., Wildt L. Neue Wege in der Behandlung ovarieller Funktionstorungen. Teil 1. //Neue Wege in der Diagnostik und Therapie der Weiblichen Sterilität. - Diedrich K., Hrsg. - Щутгарт: Ф. Енке, 1987, с. 26-40.
11. Дизерега Г.Г., Ходжен Г.Д. Фоликулогенеза в цикъла на яйчниците на приматите. // Ендокринен преглед 1981, v. 2, бр. 1, с. 27-49.
12. Ефектът на морфина върху електрофизиологичната активност на импулсния генератор на хипоталамичния лутеинизиращ хормон-освобождаващ хормон в маймуната резус. -Kesner J.S., Kaufman G., Wilson R.C., Kuroda G., Knobil E. //Невроендокринология, 1986, v. 43, бр. 6, с. 486-488.
13. Електрофизиологична проява на лутеинизиращ хормон освобождаващ хормон активност на генератора на импулси при маймуна резус: влияние на адренергични и допаминергични блокиращи агенти. -Kaufman J.M., Kesner J.S., Wilson R.S., Knobil E. // Ендокринология, 1985, v. 116, бр. 4, с. 1327-1333.
14. Everett J.W. Централен нервен контрол на репродуктивните функции на аденохипофизата. //Физиологичен преглед, 1964, v. 44, с. 373-431.
15. Falck B. Място на производство на естрогени в яйчниците на плъх, проучено чрез микротрансплантации. //Acta physiologica Scandinavica, 1959, v. 163, бр. 1, с. един.
16. Ferin M., van Vugt D., Wardlaw S. Контролът на хипоталамуса на менструалния цикъл и ролята на ендогенните опиоидни пептиди. // Скорошен напредък в изследванията на хормоните, 1984, v. 40, стр. 441-485.
17. Givens J.R., Andersen R.N., Umstot E.S. Клинични находки и хормонални отговори при пациенти с поликистозна болест на яйчниците с нормални спрямо повишени нива на LH. // Акушерство и гинекология, 1976, с. 47, бр. 4, с. 388-394.
18. Hoffmann F. Untersuchunden über die hormonale Regulation der Follikelreifung im Zyklus der Frau. // Geburtshilfe und Frauerheilkunde, 1961, Bd. 21, с. 554-560.
19. Безплодие, контрацепция и репродуктивна ендокринология. Изд. от Д.Р. Мишел, младши; В. Давайан, 2-ро издание. - Oradell: Medical Economics Books, 1986. -IX, 688 p.
20. Kleitmann N. Сън и бодърстване. - Чикаго: Chicago University Press, 1963. -250 с.
21. Лакоски Дж.М. Клетъчни електрофизиологични подходи към централната регулация на женското репродуктивно стареене. //Невронен контрол на репродуктивната функция. -J.M. Лакоски, Дж.Р. Перес-Поло, Д. К. Расин (ред.). - Ню Йорк: Лис, 1989, стр. 209-220.
22. Лави П., Крипке Д.Ф. Ultradian около 1½ часови ритми: Мултиосцилаторна система. //Науки за живота, 1981, с. 29, бр. 24, с. 2445-2450.
23. Leyendecker G., Wildt L., Plotz E.J. Die hypothamische Ovarialinsuffizienz.//Gynäkologe, 1981, Bd. 14, бр. 2, с. 84-103.
24. Лобо Р.А. Синдром на поликистозните яйчници. //Безплодие, контрацепция и репродуктивна ендокринология. Изд. от Д.Р. Мишел младши и В. Даваджан, 2-ро издание. - Oradell: Medical Economics Books, 1986, p. 319-336.
25. Mauvais-Jarvis P., Kutten F. Insuffisance gonadotrope dissociée (ановулация и дисовулация)
. //Medecine de la reproduction. Ендокринна гинекология. -Париж: Фламмарион, 1982, с. 305-319.
26. Микросредата на човешкия антрален фоликул: Взаимовръзки между нивата на стероиди в човешката антрална течност, популацията от гранулозни клетки и състоянието на ооцита in vivo и in vitro. -McNatty K.P., Smith D.M., Makris A., Osathanonolh R., Ryan K.J. // Вестник по клинична ендокринология и метаболизъм, 1979, v. 49, бр. 6, с. 851-860.
27. Милър Б.Т. Пептидна модулация на секрецията на лутеинизиращ хормон, освобождаващ хормон. //Невронен контрол на репродуктивната функция. -J.M. Лакоски, Дж.Р. Перес-Поло, Д.К. Расин (ред.). Ню Йорк: A.R. Liss, Inc., 1989, стр. 255-271.
28. Начин на действие на прогестерона в блокада на гонадотропиновите скокове при маймуната резус. -Pohl C.R., Richardson W.D., Marshall G., Knobil E. // Ендокринология, 1982, v. 110, бр. 4, с. 1454-1455.
29. Невро-имунно-ендокринната връзка. - Cotman C., Brinton R.E., Galaburda A., McEwen B.C. -Ню Йорк: Raven Press, 1986. -150 стр.
30. Страницата Р.Б. Кръвоток на хипофизата. // Американско списание по физиология, 1982, v. 243, бр. 6, с. 427-442.
31. Parker L.N., Odell W.B. Контрол на секрецията на надбъбречните андрогени. // Ендокринен преглед, 1980, v. 1, бр. 4, с. 392-410.
32. Перес-Поло Дж.Р. Въведение: Невроимунна модулация на репродуктивната функция. //Невронен контрол на репродуктивната функция. -J.M. Лакоски, Дж.Р. Перес-Поло, Д.К. Расин (ред.). - Ню Йорк: A.R. Liss, 1989, p. 307-309.
33. Plotz E.J. Differential Diagnosis und Therapie ovarieller Funktionsstörungen: Richtlinien fur die Praxis. // Gynäkologe, 1981, Bd. 14, бр. 2, с. 145-148.
34. Пулсиращият модел на секреция на гонадотропин и развитие на фоликулите по време на менструалния цикъл и при жени с хипоталамична и хиперандрогенна аменорея. -Wildt L., Schwilden H., Werner G., Roll C., Brensing K.A., Vuckhaus J., Böhr M., Leyendecker G. // Мозъчни и хипофизни пептиди II. - G. Leyendecker, H. Stock, L. Wildt (Ред.). -Базел: Каргер, 1983, с. 28-36
.
35. Ръштън W.A.H. Периферно кодиране в нервната система. //Сензорна комуникация. -W.A. Розенблит (ред.). - Ню Йорк: Wiley, 1961, p. 20-30.
36. Шапиро С. Компас за 90-минутния цикъл сън-сън. //Спи и сънувай. -Хартман Е. (ред.) -Бостън: Little and Brown, 1970, p. 40-49.
37. Актуализация на вродената надбъбречна хиперплазия. - New M.I., Dupont B., Pang S., Pollack M., Levine S.L. // Скорошен напредък в изследванията на хормоните, 1981, v. 37, стр. 105-181.
38. Wildt L. Die endokrine Controlle der Ovarialfunktion und die Pathologie endokriner Ovarialfunktionsstörungen. // Neue Wege in Diagnostik und Therapie der weiblichen Sterilität. -Hrsg. фон К. Дидрих. - Щутгарт: Enke, 1987, S. 1-25.
39. Wildt L. Хипоталамус. //Репродуктивна медицина. - Hrsg. von Bettendorf G., Breckwoldt M. - Щутгарт: Fischer, 1989, S. 6-22.
40. Йен S.S.C. Синдром на поликистозните яйчници. //Клинична ендокринология, 1980, v. 12, бр. 2, с. 177-207.
41. Железник A.J., Schuler H.M., Reichert L.C., Jr. Гонадотропин свързващи места в яйчника резус маймуна: Роля на васкулатурата в селективното разпределение на човешкия хорион гонадотропин към преовулаторния фоликул. // Ендокринология, 1981, с. 109, бр. 2, с. 356-362.

Апоплексията на хипофизата е остро патологично състояние, което възниква поради бързото нарастване на туморната формация на хипофизната жлеза, некротични процеси, разкъсване или кръвоизлив.

Патологията се допълва от интензивна болка в главата, пристъпи на гадене, загуба на зрение. Увреждането на хипофизата води до хипопитуирис.

Поради компресия на мозъчните съдове се развива локална исхемия.

Диагнозата се основава на CT GM, както и на откриване на концентрации на тропни хормони.

Терапията зависи изцяло от тежестта на състоянието и разпространението на процеса. При обширни лезии се извършва хормонална терапия и хирургична интервенция с цел декомпенсация на структурите на ГМ.

Апоплексията на хипофизата се отнася до неотложни състояния с неврологична и ендокринна ориентация, която се състои в коремна хеморагия на региона, както и компресия на тъканите на параселарната зона.

Патологията не е често срещана, но е животозастрашаващо състояние за пациента.

Прогресирането на апоплексията често се наблюдава при пациент с бързо развиващи се туморни процеси в хипофизната зона, със значителни или гигантски образувания. Често се диагностицират кръвоизливи в тумора, но е възможна и некроза с исхемични инфаркти.

За справка!

Тази спешна ситуация се среща при приблизително 3% от пациентите, диагностицирани с аденохипофизарни тумори.

Фактори, допринасящи за развитието на извънредна ситуация

Спешно състояние се развива при пациенти на фона на соматотропни и кортикотропни аденоми, метастази в тъканите на хипофизата и глиоми. Следните обстоятелства могат да допринесат за развитието на апоплексия:

1. Дългосрочна терапия с антикоагуланти. Употребата на значителни дози от такива лекарства с повишени стойности на кръвното налягане може да действа като провокиращ фактор за развитието на кръвоизливи от съдовете на мозъка.
2. Лъчева терапия, която причинява нарушение на структурата и функционирането на съдовите канали на мозъка и може да доведе до кървене и трофични язви.
3. в хипофизната зона, които нарастват бързо и водят до нарушения в трофиката на тази част на мозъка поради компресия на близките тъкани.
4. Наранявания в резултат на изследване на хипофизната област на мозъка - инвазивните техники могат да доведат до нарушаване на целостта на структурите и да доведат до кръвоизливи.
5. Черепно-мозъчните наранявания, които представляват сътресения, натъртвания и фрактури на костни черепни структури, могат да причинят наранявания на тъканите или да доведат до появата на туморни образувания.

Съществуват и варианти на идиопатичен кръвоизлив, който е довел до спонтанна апоплексия без анамнеза за химични или физични влияния.

Картината на апоплексията е взаимосвързана с бързото прогресиране на туморния процес в хипофизната зона на ГМ. Това състояние се характеризира с повишена локална микроциркулация и пролиферация на съдовата мрежа.

Химио- или физическото въздействие върху неоплазмата се превръща в провокиращ фактор, водещ до нарушаване на структурата на стените на капилярите и кръвоизливи в субарахноидалната област.

Бързото прогресиране на тумора провокира компресия на следните мозъчни структури:

Горното причинява бързо нарастване на симптомите, характерни за неврологията при апоплексия на хипофизата.

При притискане на нервните влакна се увеличават проблеми от това естество:

Най-често при апоплексия се запазва целостта и функционалността на неврохипофизата, с увреждане на аденохипофизата.

Симптоматични прояви

Симптоматичните прояви на спешно състояние зависят от обема на тумора, вида на увреждащия фактор и могат да варират от леки симптоми до нарушения на съзнанието и кома.

За справка!

Около 1/4 от апоплексиите на хипофизата нямат клинични прояви.

Значителен кръвоизлив в мозъчния паренхим е придружен от бързо нарастване на неврологични симптоми:

• силна болка в главата;
• позиви за повръщане;
• пристъпи на гадене.

При липса на медицинска помощ се появява GM оток и замъгляване на съзнанието, което може да се развие в кома.

С бързия растеж на неоплазмата и изместването на мозъчните структури се случва следното:

• загуба на зрение, може да се развие слепота;
• птоза;
• нарушения на зрителното поле.

Притискането на вътрешната каротидна артерия води до развитие на исхемичен инсулт и притискане на средната артерия - има загуба на обоняние и прогресиране на аносмия.

При увреждане на хипофизата се проявяват ендокринни нарушения. При умерени обеми неоплазми и малки кръвоизливи, концентрациите на тропните хормони не се променят и отговарят на физиологичната норма.

При масивен кръвоизлив се наблюдава нарушение във функциите на предния дял на хипофизата и прогресията на хипопитуитаризма.

Това състояние се характеризира със следните промени в хормоналния статус на пациента:

• намаляване на ACTH;
• намаляване на хормона на растежа;
• спад на TSH;
• намаляване ;
• спад;
• намаляване на производството на пролактин.

Около 5-10% от клиничните случаи развиват безвкусен диабет, който се допълва от полидипсия и полиурия.

Симптоми на усложнения

При значителни кръвоизливи се наблюдава приток на кръв в цереброспиналната течност, прогресиране на менингеалните симптоми и се наблюдават следните прояви:

двигателни нарушения;
ступор;
сопор;
кома.

При кръвоизлив в паренхима на средномозъчните структури могат да се развият следните патологични състояния:

• загуба на съзнание;
• епилепсия;
• парализа.

При генерализирано увреждане на аденохипофизата се наблюдава развитие на недостатъчност на всички тропични биологично активни съединения и намаляване на ефективността на периферните ендокринни жлези.

Има и такива прояви:

• спад в телесното тегло;
• очевидна астения;
• прояви;
• хипофизна кома;
• невропсихични разстройства

Поражението на дихателния и сърдечно-съдовия център в продълговатия мозък провокира внезапен летален изход.

Диагноза

Разнообразие от симптоматични прояви и лабораторни диагностични резултати при апоплексия на хипофизата допринасят за трудностите при поставяне на диагнозата.

Ако подозирате състояние, е задължително да прегледате следните специалисти:

• невролог;
• офталмолог;
• неврохирург.

При предположения за това патологично състояние са необходими следните диагностични изследвания:

1. радиация. КТ на мозъка с контраст е ключова диагностична мярка, която дава възможност да се идентифицират области на кръвоизлив, некроза и неоплазма с всякакви параметри.

ЯМР или странично сканиране на черепа се прави, когато КТ не е възможна.

Рентгеновото изследване разкрива обемни неоплазми на зоната на хипофизната ямка, а ЯМР – зони на некроза и туморни образувания със скромни параметри.

1. Определяне на хормоналния статус.Кръвта се изследва за концентрацията на пролактин, стойността на кортизола, соматотропни и гонадотропни биологично активни съединения.
2. Мониторинг на състоянието на пациента.Извършва се с помощта на OAM, OAC, тест за цереброспинална течност, биохимия на кръвта с определяне на концентрации на урея, калциеви и натриеви електролити, креатинин.

Диференцирането се извършва със следните състояния:

• оклузия на каротидната артерия;
• разкъсване на аневризма на мозъчните съдове;
• бактериален менингит;
• вирусен менингит;
• удар;
• менингоенцефалит;
• други вътречерепни образувания.

За диагностични цели се изследва цереброспиналната течност за захар, кръвни протеини и левкоцити. Извършете ангиография на съдовете вътре в черепа.

терапия

Терапевтичните мерки зависят от тежестта на състоянието на пациента, както и от картината на патологията. При ендокринна недостатъчност се провежда хормонозаместителна терапия до нормализиране на състоянието.

При влошаване на симптомите на вътречерепна хипертония се извършва бързо намаляване на зрителната функция, риск от мозъчен оток, загуба на съзнание, оперативна декомпресия на мозъка.

Хирургическата интервенция се извършва в спешен вариант чрез транскраниален или транссфеноидален достъп.

По време на операцията се взема биоматериал за хистология, намалява се натиска върху значими мозъчни структури и се извършва тотална ексцизия на туморната формация, хеморагични и некротични маси.

След приключване на интервенцията, като превантивна мярка по отношение на отоци и вътречерепна хипертония, се извършва вентрикуларен дренаж.

В следоперативния период се извършват следните манипулации:

• възстановяване на баланса на киселини и основи;
• нормализиране на електролитния баланс;
• корекция на ендокринни нарушения.

Ако е необходимо, направете принудителна вентилация на белите дробове.

Превантивни мерки и прогноза

Прогнозата в случай на апоплексия на хипофизата зависи изцяло от вида и размера на мозъчното увреждане.

При локализиран кръвоизлив, при поддържане на правилното функциониране на ГМ, когато пациентът получава спешна медицинска помощ, прогнозата е благоприятна.

В повечето случаи се оказва, че нормализира състоянието и възстановява правилните стойности на хормоните и електролитите.

В случай на масивен кръвоизлив, бърз растеж на туморна формация, допълнен от компресия на мозъчни структури, прогнозата е неблагоприятна - нарушено съзнание, кома и смърт, но такова състояние е изключително рядко.

Превантивните мерки, насочени към предотвратяване на развитието на апоплексия на хипофизата, се състоят в диспансерна регистрация на ендокринолог и невролог.

Ежегодно CT сканиране е необходимо и във връзка с вероятни GM неоплазми.

Менструалният цикъл продължава от първия ден на последната менструация до първия ден на следващата. Повечето жени имат цикъл от 28 дни, но цикъл от 28 +/- 7 дни със загуба на кръв от 80 ml може да се счита за нормален.

Тоест за нормален менструален цикъл може да се счита, че продължава 21 дни от началото на менструацията до началото на следващата менструация, 28 дни, 35 дни и всичко в диапазона от 21 до 35 дни. Основното тук е редовността, например всеки цикъл е 28 дни или 35 дни и ако един цикъл е дълъг 21 дни, вторият 28, третият 35, тогава това е нарушен цикъл.

Тъй като в повечето случаи жените имат менструален цикъл от 28 дни, ще разгледаме промените, които настъпват в тялото, като вземем предвид 28-дневния цикъл. Тези промени обаче ще се прилагат за редовен цикъл с всякаква дължина от горепосочените.

Нормалният менструален цикъл е разделен на две основни фази:

1. фоликуларна (фоликуларна, секреторна) фаза - фазата на растеж на фоликула, през която настъпва съзряването на яйцеклетката;

2. лутеална (пролиферативна) фаза - фазата на жълтото тяло на яйчника, чиято хормонална функция определя "готовността на матката" да приеме оплодена яйцеклетка.

При 28-дневен менструален цикъл фоликуларната и лутеалната фаза са равни, съставляват 14 дни и са разделени една от друга от допълнително секретирана фаза на овулация - освобождаване на яйцеклетката от фоликула.

Цикъл хипоталамус-хипофиза-яйчник.

Директното регулиране на репродуктивната функция се осъществява от хипоталамуса, който има две зони, свързани с функционирането на репродуктивната система:

• хипофизиотропна (медиобазална област с дъговидни ядра - осцилатори на цикоралния ритъм на RG LH) - е отговорна за секрецията на гонадотропини
• преоптично-супрахиазматичен - отговорен за растежа на фоликулите и повишеното производство на естроген (стимулира)

Хипоталамусът изпълнява и други функции, включително регулиране на сексуалното поведение, контрол на телесната температура, протичането на вегетативно-съдовите реакции и много други. Всяка от тези функции е свързана с някаква зона на хипоталамуса, представена от телата на неврони, които образуват хипоталамичните ядра, групирани в невросекреторни системи: невросекреторна система с големи клетки, която произвежда окситоцин и вазопресин и невросекреторна система с малки клетки ( хипофизиотропна зона), която произвежда хипоталамични хормони, които стимулират или инхибират секрецията на съответните хормони на предната хипофизна жлеза. Най-проучените от тях са системата на гонадотропин-освобождаващия хормон и туберохипофизната допаминова система.

Невроните, с помощта на аксони и синапси, контактуват с различни части на мозъка. Контактът на хипоталамуса и хипофизната жлеза се нарича хипоталамо-хипофизна портална система, която предава информация от хипоталамуса към аденохипофизата и обратно с кръвния поток.

Предаването на информация от хипоталамуса към хипофизната жлеза се осъществява с помощта на неврохормон, който стимулира производството на двата гонадотропина – LH (лутеинизиращ хормон) и FSH (фоликулостимулиращ хормон). Този неврохормон на хипоталамуса се нарича лутеинизиращ хормон освобождаващ хормон (RG LH) или лулиберин.

Лулиберин стимулира освобождаването на LH и FSH от предната хипофизна жлеза. Досега не е било възможно да се открие фолиберин. Следователно в момента се приема един термин за хипоталамични гонадотропни либерини - RG LH.

Невросекретът (RG LH) по аксоните на нервните клетки навлиза в крайните окончания и след това в порталната циркулаторна система, в която кръвният поток, както вече беше отбелязано, е насочен в двете посоки: както към хипоталамуса, така и към хипофизната жлеза, която позволява прилагането на механизма за обратна връзка.

При хората RG LH се синтезира в дъговидните ядра на медиобазалния хипоталамус. Секрецията е генетично програмирана и протича в определен пулсиращ режим с честота приблизително веднъж на час. Този ритъм се нарича цихорален (почасов).

Има идея за двоен механизъм на хипоталамична регулация на тропичните функции на хипофизната жлеза - стимулиращ и блокиращ. Досега обаче не е било възможно да се покаже наличието на неврохормон, който инхибира секрецията на гонадотропини. Но двойният механизъм на хипоталамична регулация на тропичните функции може да бъде открит в контрола на секрецията на пролактин.

Хипоталамусът – хипофизната жлеза дава импулс за извършване на синтеза и секрецията на гонадотропни хормони от нея, т.е. дъговидните ядра на медиобазалната част на хипоталамуса секретират лулиберин, освобождаващ хормон на лутеинизиращ хормон, в кръвта в кръгов ритъм. За да извърши някакво действие, хормонът трябва да се свърже с рецептора. Освобождаващият хормон на лутеинизиращия хормон се свързва с рецепторите на клетките на хипофизната жлеза, като стартира каскада от реакции в тях, крайният резултат от които е освобождаването на тропни хормони. Тъй като разглеждаме репродуктивната система, тогава, съответно, крайният резултат ще бъде хипофизната секреция на гонадотропни хормони- LH и FSH.

Всъщност хипофизната жлеза, като жлеза с вътрешна секреция, отделя много хормони. В зависимост от морфологичните и функционалните параметри се разграничават две основни части на хипофизната жлеза:

1. преден лоб - аденохипофиза (е ендокринна жлеза и

2. заден лоб - неврохипофиза(не е ендокринна жлеза)

неврохипофизасекретира, но не синтезира два пептидни хормона: вазопресин (антидиуретичен хормон) и окситоцин. Тези хормони се синтезират от супраоптичните и паравентрикуларните ядра на хипоталамуса, откъдето се пренасят в неврохипофизата по аксоните, където се отлагат и при определени физиологични условия се освобождават в кръвта.

аденохипофиза (предна хипофизна жлеза) синтезира и секретира 6 тропни хормона: LH, FSH, пролактин (лактотропен хормон - LTH), соматотропен хормон (STH), адренокортикотропен хормон (ACTH), тиреостимулиращ хормон (TSH).

Гонадотропни хормони– LH и FSH не са специфични за пола и стимулират функцията както на мъжките, така и на женските полови жлези. Ще разгледаме само стимулирането на функцията на женската полова жлеза, която всъщност е регулирането на менструалния цикъл.

Всички гонадотропни хормони влияят върху растежа и развитието на фоликулите, образуването и функцията на жълтото тяло. Това е необходимо условие за настъпване на бременност. Пролактинът обаче се счита повече за метаболитен хормон, отколкото за гонадотропин.

Биологичните ефекти на гонадотропините са доста разнообразни. Фоликулостимулиращият хормон (FSH) стимулира растежа и узряването на фоликула. Синтезът на естрогенните хормони се определя от влиянието на FSH и LH. Узряването на яйцеклетката (мейоза) е свързано с влиянието на естрогените. LH стимулира появата на жълтото тяло и по-нататъшното му развитие. Образуването на хормона на жълтото тяло - прогестерон - е под контрола на LH и пролактина (LTH).

Биосинтезата на гонадотропини се осъществява под действието на лулиберин - хормон на хипоталамуса.Синтезираните хипофизни хормони (LH, FSH) се отлагат под формата на гранули в клетката и се освобождават при комбинираното действие на хипоталамичния хормон (оптимална импулсна честота на GHRH стимулация) и овариалните стероидни хормони (обратна връзка). При всякакви отклонения в работата на тези системи нивото на гонадотропините се променя.

Яйчник в късната лутеална фаза на менструалния цикъл получава от хипофизата FSH сигнал - за стартиране на растежа и узряването на фоликула. Този сигнал (определена концентрация на FSH в кръвта) присъства и в ранната фоликулинова фаза, след което започва намаляване на концентрацията на FSH поради повишаване на концентрацията на естрадиол, произвеждан от яйчника (механизъм на обратна връзка - яйчникът , така да се каже, докладва на хипофизната жлеза, че е изпълнила поръчката си). Намаляването на концентрацията на FSH до средата на цикъла се прекъсва от малкия му пик, съвпадащ с пика на LH. Наскоро от фоликуларната течност е изолиран инхибин, вещество, което има инхибиращ ефект върху секрецията на FSH.

FSH стимулира развитието на фоликула, чийто растеж е придружен от определено ниво на секреция на естроген. Максималното ниво на секреция на естроген, наблюдавано по време на овулация, има инхибиращ ефект върху образуването на FSH, което променя съотношението между FSH и LH в полза на последния. Концентрацията на LH се увеличава и при достигане на оптимална връзка между FSH и LH (пред-овулационен пик на LH), настъпва овулация.

Постепенно повишаване на LH се наблюдава в късната фоликуларна фаза, след това има остър (понякога двуфазен) преовулаторен пик и намаление по време на лутеалната фаза (свързано с концентрацията на прогестерон).

LH стимулира образуването и развитието на жълтото тяло, а комплексният ефект на LH и LTH води до образуването и секрецията на прогестерон от жълтото тяло.

Повишаването над критичните нива на прогестерон води до инхибиране на производството на LH, в резултат на което се инхибира образуването на FSH. Цикълът се повтаря (не забравяйте, че имаме цикъл от началото на менструацията до началото на следващата менструация).

Овариалните стероиди чрез механизма на обратна връзка имат модулиращ ефект върху хипоталамуса и хипофизната жлеза. Естрадиолът повишава честотата на импулсите на GHRH със съответното увеличение на импулсите на LH секреция. Прогестеронът, напротив, намалява честотата на пиковете на LH в плазмата, което очевидно е свързано с намаляване на импулсите на GRG. Това съответства на промени в секрецията на LH в лутеалната фаза.

В първата фаза на цикълав яйчника, под действието на FSH, настъпва растеж и узряване на фоликулите, които синтезират и произвеждат естрогени,

във втората фаза на цикъла(под влияние на LH), след овулация се образува жълто тяло, което произвежда прогестерон. Синтезът на андроген също се извършва частично в яйчниците. (Вижте цикъла на яйчниците за повече подробности.) С повишаване на концентрацията на тези хормони в кръвния серум (т.е. в периферията) се наблюдава намаляване на концентрацията на гонадотропини чрез механизма на обратна връзка.

Биологичните ефекти на стероидите са много разнообразни. Най-изразените от тях са записани дори от самата жена. Ефектът, регистриран от жената - менструация - като отражение на най-изразените циклични промени в матката, наречени маточен цикъл.

маточен цикъл

Маточният цикъл е пряко зависим от цикъла на яйчниците и се характеризира с редовни промени в ендометриума под действието на полови стероиди. През първата половина на менструалния цикъл яйчниците произвеждат все по-голямо количество предимно естроген, женския полов хормон. Под влияние на естрогена възниква пролиферация (растеж, увеличаване на дебелината) на функционалния слой на ендометриума - фазата на пролиферация в матката, съответстваща на фоликулиновата фаза в яйчника.

В допълнение, естрогените засягат и рецепторите на клетките на други целеви органи, например клетките на вагиналния епител, като стимулират кератинизацията на многослойния плосък епител. Този ефект се основава на един от методите за определяне на естрогенното насищане на организма - колпоцитология (намазка върху KPI - кариопикнотичен индекс)

Пролиферативната фаза завършва около 14-ия ден от 28-дневния менструален цикъл. По това време овулацията настъпва в яйчника и последващото образуване на менструалното жълто тяло.

След овулацията фоликулът се диференцира в жълтото тяло. Жълтото тяло отделя голямо количество прогестерон, под въздействието на който настъпват морфологични и функционални промени в ендометриума, подготвен от естрогени, които са характерни за фазата на секреция - лутеалната фаза. Трансформацията на ендометриума от фазата на пролиферация във фаза на секреция се нарича диференциация или трансформация.

Прогестеронът също причинява лек хипертермичен ефект (треска). Това е основата за определяне на двуфазния характер на менструалния цикъл (определяне на базалната температура).

Ако оплождането на яйцеклетката и имплантирането на бластоциста не се случи, тогава в края на менструалния цикъл жълтото тяло на менструацията регресира и умира, което води до спад в титъра на хормоните на яйчниците, които поддържат кръвоснабдяването на ендометриума . В тази връзка се задействат системи, които предизвикват промени в тъканите на ендометриума (увеличаване на пропускливостта на съдовата стена, нарушено кръвообращение (ангиоспазъм) и разрушаване на ендометриума, освобождаване на релаксин от ендометриални гранулоцити и топене на влакна, левкоцити инфилтрация на стромата на компактния слой, поява на огнища на кръвоизливи и некрози, повишаване на протеините и фибринолитични ензими в ендометриалната тъкан), което води до менструално отхвърляне на лигавицата, т.е. настъпва менструация.

Менструалната кръв не се съсирва. Спирането на кървенето възниква поради свиване на матката, съдова тромбоза и епителизиране на повърхността на раната поради растежа на клетките на базалния епител.

Регенерацията (възстановяването на лигавицата) се дължи на образувания във фоликула естроген на яйчниците, чието развитие започва след смъртта на жълтото тяло. Регенерацията започва преди пълното отхвърляне на функционалния слой. Едновременно с епителизацията започва и фазата на пролиферация. Цикълът се повтаря.

Според състоянието на функционалния слой на ендометриума може да се съди за функционирането на яйчниците и хипоталамо-хипофизната система като цяло. За целта се извършва биопсия на ендометриума - диагностичен кюретаж с хистологично изследване на изстъргването на ендометриума, като се фокусира върху дните от менструалния цикъл, съответстващи на фазите на маточния цикъл.

Трябва също да се помни, че в допълнение към гонадотропните хормони, Други хормони също участват в регулирането на менструалния цикъл., защото в тялото има функционална взаимозависимост между много ендокринни жлези. Тези връзки са особено изразени между хипофизата, яйчниците, надбъбречните жлези и щитовидната жлеза. При жени с тежка хипо- и хиперфункция щитовидната жлезаима нарушение на менструалната функция и при екстремни степени на тази патология менструалният цикъл може да бъде напълно потиснат.

В огнищата на ендемична гуша се разкрива определен модел между появата на еутироидна гуша и времето на началото на менструацията. При голям брой момичета появата на гуша съвпадна с пубертета. Сред жените с еутиреоидна гуша е наблюдавана менструална дисфункция при 31% (N. S. Baksheev). Експериментални изследвания с радиоактивен йод (I131) показват, че естрогенните хормони и хорионгонадотропини стимулират функцията на щитовидната жлеза. Екскрецията на общите естрогени е намалена при жени с еутиреоидна гуша в сравнение с жени без гуша.

Доказано е, че намаляването на освобождаването на FSH от хипофизната жлеза е придружено от повишаване на секрецията на ACTH и LH. Ако секрецията на тези хормони намалее, се наблюдава повишаване на нивото на продукцията на FSH. Тези находки могат да показват връзка между функцията на надбъбречната жлеза и функцията на яйчниците.

Високите нива на екскреция на пролактин (LTH), който стимулира лактацията на гърдата, инхибира освобождаването на тропните хормони от първата фаза на менструалния цикъл и развитието на фоликула. При кърмещи жени няма периоди за дълго време и бременността е изключена през този период (преди следващата овулация).

Билет №16(3)

DM е заболяванепричинени от абсолютен или относителен дефицит на инсулин.

Етиология на DM:

SD класификация:

ЗД е заболяване, причинено от абсолютен или относителен дефицит на инсулин.

Етиология на DM:

1. генетични нарушения във функцията и броя на бета-клетките, синтеза им на анормален инсулин
2) фактори на околната среда (вируси, автоимунни реакции, прекомерна консумация на въглехидрати, затлъстяване).

SD класификация:

1. Диабет тип I (инсулинозависим, проявяващ се чрез разрушаване на бета клетките на панкреасните островчета с абсолютен инсулинов дефицит)

2. Диабет тип II (независим от инсулин, на базата на резистентност на периферната тъкан към инсулин)

3. Специфични видове диабет: генетични дефекти в действието на инсулина; необичайни форми на имунно-медииран диабет; гестационен диабет (диабет по време на бременност).

Променив органи със захарен диабет:

а) панкреас: броят и размерът на панкреатичните островчета намаляват; в островчетата на панкреаса се открива левкоцитна инфилтрация под формата на лимфоидна инфилтрация както вътре в островчетата (инсулит), така и около тях; склероза и фиброза на островчетата; панкреасът намалява по размер, настъпва неговата липоматоза и склероза.

б) черен дроб: увеличен; мастна дегенерация на хепатоцитите; гликоген в чернодробните клетки не се открива.

в) бъбреци: диабетен гломерулонефрит и гломерулосклероза; пролиферация на мезангиални клетки в отговор на запушване на мезангиума с метаболитни продукти и имунни комплекси с развитие на мезангиална хиалиноза и гломерулна смърт в крайна сметка (синдром на Kimelstil-Wilsen).

г) увреждане на двигателните и сетивните нерви на долните крайници (периферна невропатия): увреждане на швановите обвивки на нервите, разрушаване на миелина и увреждане на аксоните.

Усложнения и причини за смърттасъс SD:

1. диабетна кома
2. гангрена на крайника
3. инфаркт на миокарда
4. слепота (в резултат на микро- и макроангиопатия)
5. диабетна нефропатия (бъбречна недостатъчност)
6. присъединяване на вторична инфекция (пиодермия, фурункулоза, сепсис, обостряне на туберкулоза).

диабетна ембриопатия- лезии на ембриона в периода преди образуването на плацентата, проявяващи се с вродени малформации на отделни органи и системи, тератоми (ембриоцитоми), спонтанни аборти.

Диабетната фетопатия е заболяване на плода, причинено от преддиабет и диабет на майката.

Патогенеза: промени в нивото на глюкозата в кръвта на майката - реакция в плода - хипертрофия на островния апарат, последвано от неговото изчерпване и дегенерация на бета клетките, както и синдром на Иценко-Кушинг.

Морфология на диабетната фетопатия:

Макс: склонност към раждане на едри фетуси - с телесно тегло 4-6 кг; тялото на плода е покрито с обилна сиренеста мазнина, кожата е лилаво-цианотична с петехии, подуване на меките тъкани на багажника и крайниците; признаци на незрялост (липса на ядрото на осификация на бедрената кост или намаляване на неговия размер); хепато- и кардиомегалия.

MiSk: увеличаване на бета клетките в панкреаса, тяхната дегранулация, вакуолизация и пикноза на ядрата, изчерпване на секрецията; вакуоларна дегенерация, микронекроза в миокарда; отлагане на гликоген в извитите тубули на бъбреците; склероза в съдовете на MCR; хиалинни мембрани в белите дробове (поради дефицит на сърфактант и нарушения на липидния метаболизъм)

Причини за смъртта:

1. асфиксия на плода или новороденото
2. хипогликемия в резултат на стрес при раждане.

Накратко, хипоталамусът произвежда гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH), който стимулира производството на LH и FSH от хипофизната жлеза. Гонадотропините инициират процеса на узряване на ооцитите в яйчника. Успоредно с това в яйчниците се секретират хормони, които засягат ендометриума, подготвяйки го за имплантиране. Освен това, хормоните на яйчниците се захранват с хипофизата и хипоталамуса, регулирайки секрецията на гонадотропини по време на менструалния цикъл. Целият този комплекс от взаимодействия е разгледан подробно по-долу.

Хипоталамо-хипофизна система

GnRH е централният инициатор на репродуктивната функция. GnRH е 10-аминокиселинен пептид с кратък полуживот от 2-4 минути. Образува се в специални секретиращи неврони, които се развиват по време на развитие в обонятелната плоча и след това мигрират към медиабазалния хипоталамус. Тези неврони са разположени в медиалното издигане и секретират GnRH в определен импулсен режим („генератор на импулси“) в порталните съдове, през които GnRH достига до гонадотрофите, разположени в аденохипофизата. GnRH се свързва с рецептори, принадлежащи към суперсемейството на G-протеин-свързани трансмембранни рецептори със седем домейна. 1,4,5-трифосфатазата и диацилглицеролът играят ролята на втори пратеници за GnRH. Скоростта на пулса на секрецията на GnRH се регулира от синтеза и секрецията на хипофизни гонадотропини.
По време на фоликуларната фаза бавното освобождаване на GnRH - на всеки 90-120 минути - активира секрецията на FSH. В отговор на FSH стимулация, зреещият фоликул в яйчника секретира естрадиол. Този хормон осигурява отрицателна обратна връзка и инхибира освобождаването на FSH, като медиира намаляването на производството на GnRH чрез неврони, съдържащи гама-аминомаслена киселина, в допълнение към това може да има пряк ефект върху хипофизната жлеза. Естрадиолът участва в положителна обратна връзка, която увеличава пулса на GnRH до 60 минути във фоликуларната фаза и също така директно стимулира секрецията на LH от хипофизната жлеза. LH стимулира яйчниците, поради което има допълнително повишаване на секрецията на естрадиол. Въпреки че в този момент няма бърза промяна в пулсацията на GnRH, естрадиолът и други регулаторни механизми повишават чувствителността на хипофизната жлеза към GnRH. Това повишаване на чувствителността води до бързо увеличаване на производството на LH (LH пик), което стимулира овулацията. След овулация, спуканият фоликул (жълтото тяло) произвежда прогестерон. Този хормон участва в отрицателната обратна връзка, повишавайки ендогенната опиоидна активност и вероятно директно намалявайки пулса на GnRH до 1 импулс на 3-5 часа. По този начин синтезът на FSH се увеличава по време на лутеално-фоликуларния преход. Тъй като концентрацията на прогестерон намалява, честотата на пулса на GnRH се увеличава, което допринася за освобождаването на FSH.

Ролята на хипофизната жлеза

Гонадотрофите се намират в аденохипофизата и съставляват приблизително 10% от общия пул на хипофизните клетки. Тези клетки синтезират и секретират LH и FSH. Тези хормони, както и тироид-стимулиращият (TSH) и човешкият хорион гонадотропин (HCG), принадлежат към семейството на гликопротеиновите хормони. Гонадотропините са функционални хетеродимери и се състоят от алфа и бета субединици. Аминокиселинната последователност на алфа субединицата е идентична за всички гликопротеинови хормони, докато бета субединицата има различен аминокиселинен състав и съдържа уникална информация.
Синтезът на FSH и LH най-често се случва в едни и същи клетки. Секрецията на FSH е тясно свързана с експресията на бета субединицата. Има предположение, че има минимално количество FSH в гонадотрофите и по-голямата част от него се секретира по конституционния път. Секрецията на LH протича по различен начин: първо LH се натрупва в органелите, а след това, под влияние на задействащ фактор, се освобождава (регулиран път). Различните олигозахариди в бета субединицата вероятно позволяват вътреклетъчно сортиране, което води до различни механизми на секреция.
Диференциалната генна експресия, която води до производството и освобождаването на гонадотропини от аденохипофизните клетки, зависи от GnRH и хормоните на яйчниците чрез механизми за обратна връзка. Забавянето на пулса на GnRH увеличава експресията на бета субединицата на FSH и увеличава амплитудата на производство на LH Обратно, увеличаването на пулса на GnRH активира експресията на LH бета субединицата, увеличавайки освобождаването на FSH. В резултат на това амплитудата на LH намалява, докато средната му плазмена концентрация се увеличава. По този начин ефектът на половите стероиди върху пулсацията на GnRH индиректно контролира производството на гонадотропини от аденохипофизата.
В интрапуфизната мрежа няколко механизма играят важна роля в синтеза и секрецията на гонадотропини. Гонадотрофите синтезират и секретират пептиди, принадлежащи към семейството на трансформиращите растежни фактори (TRFs). Активинът е локален регулаторен протеин, който участва в контрола на гонадотрофната функция. Бавното пулсиране на GnRH засилва синтеза на активин, което от своя страна повишава транскрипцията на FSH. Бързият импулс на GnRH стимулира производството на фолистатин, друг протеин, свързан с TRF, който свързва активин. По този начин бионаличността на активин намалява и съответно синтезът на FSH намалява. В допълнение към локалните регулаторни механизми, експресията на гонадотропин се влияе от овариални трансформиращи растежни фактори като инхибин.

Ролята на яйчниците

Яйчниците са тясно свързани с регулирането на менструалния цикъл чрез механизми за обратна връзка. В допълнение, яйчниците съдържат вътрешна мрежа, която включва фактори, които се синтезират локално и действат едновременно като паракринни и автокринни регулатори на гонадотропната активност. Интраовариалните регулатори включват семейството на инсулиноподобния растежен фактор (IGF), суперсемейството TRF и семейството на епидермалния растежен фактор (ERF). Освен това тези фактори участват в координацията на фоликулното развитие, стероидогенезата и овулацията.
Менструалният цикъл на яйчниците включва фоликуларната и лутеалната фаза. Фоликуларната фаза се характеризира с растеж на доминиращия фоликул и овулация. Обикновено това е 10-14 дни. Тази фаза обаче може да варира значително във времето и зависи от продължителността на менструалния цикъл при овулиращата жена. Лутеалната фаза започва веднага след овулацията и е периодът, когато яйчниците произвеждат хормони, които могат да поддържат евентуалната имплантация. Продължителността на тази фаза е относително постоянна и е средно 14 дни (12-15 дни). Фазите на менструалния цикъл ще бъдат описани по-подробно в следващия раздел.
Примордиалните фоликули са основните репродуктивни единици, включително пул от спящи ооцити. Морфологично те се състоят от първичен ооцит, заобиколен от един слой плоскоклетъчни гранулозни клетки и базална мембрана. Те нямат кръвоснабдяване. Тези първични фоликули се развиват между 6-ия и 7-ия месец на бременността и представляват пълен запас от яйчникови фоликули.
Развитието на фоликулите започва с преминаването на "спящия" първичен фоликул във фазата на растеж. Точните механизми, които контролират първоначалното влизане на първичния фоликул във фазата на растеж, все още не са напълно изяснени. Предполага се, че групата от останалите фоликули е под постоянен тоничен "инхибиторен" контрол. Първичният процес на съзряване води до индуциране на растеж на някои първични фоликули, докато съседните фоликули остават неактивни в продължение на месеци и дори години. Предполага се, че постепенното активиране на фоликулите е дълъг процес, който започва веднага след образуването на пул от ембрионални клетки и завършва с изчерпване на фоликуларния апарат. Този сложен процес не зависи от гонадотропините. Въз основа на няколко проучвания се предполага, че интраовариална сигнална система, включително някои членове на семейството TRF, е отговорна за включването на първичния фоликул в процеса на развитие. Известно е също, че за пълноценния растеж и развитие на първичното
Фоликулът изисква близък клетъчен контакт с гранулозните клетки и ооцита. Тези клетки пренасят различни фактори, хранителни вещества и продукти на разграждане към и от яйцеклетки чрез процепните мостове на семейството на конексин.
Има теория, че самата яйцеклетка влияе върху смъртта си, като отделя различни фактори. Този процес включва производството на два растежни фактора, свързани с TRF-β, които се произвеждат от ооцити в началото на развитието на фоликула, фактор за диференциране на растежа (GDF)-9 и костен морфогенен протеин (BMP)-15. В едно рецепторно деактивирано проучване при мишки беше показано, че ооцитът активира пролиферацията на гранулозните клетки чрез тези растежни фактори, в отговор на които гранулозните клетки произвеждат фактори (напр. фолистатин, кит лиганд), които намаляват инхибиторния ефект (напр. инхибин А, mullerian инхибиторна субстанция) и допринасят за стимулиране на растежа на ооцитите.
Досега са описани няколко местни фактора, като голям брой ще бъдат идентифицирани в бъдеще. Текущите изследвания на тези растежни фактори и хормони ще помогнат да се определи физиологията на процеса на активиране на първичния фоликул. Броят на терминалните клетки е ограничен и всяко пълно съзряване на фоликулите намалява снабдяването с клетки. Всяко заболяване, което води до намаляване на терминалните клетки или ускорява активирането на фоликулите, може да доведе до ранно изчерпване на снабдяването с фоликули и по този начин преждевременно прекратяване на репродуктивната функция.
Първичното развитие на фоликула е първият етап от растежа на фоликула. Първичният фоликул се различава от първичния фоликул по няколко начина. Яйцеклетката започва да расте. Част от процеса на растеж е образуването на прозрачна зона (zona pellucida). Това е дебел слой от гликопротеини, които най-вероятно се синтезират от ооцита. Този слой напълно обгражда ооцита и действа като бариера между ооцита и гранулозните клетки. Той изпълнява редица функции, необходими за защитата на ооцита и оплождането. В резултат на това гранулозните клетки претърпяват серия от морфологични промени от сквамозни до кубични. Този етап на развитие може да продължи до 150 дни.
Преходът към вторичния фоликул настъпва, когато ооцитът достигне максималния си размер (120 nm в диаметър), гранулозните клетки се пролиферират и се появяват тека клетките. Точният механизъм, по който се появяват тека клетките, не е добре разбран, но се предполага, че те се образуват от съседния овариален мезенхим (стромални фибробласти), когато развиващият се фоликул се придвижва в медулата на яйчника. Развитието на този слой прави възможно оформянето на вътрешната и външната тека. С развитието на тека клетките фоликулът получава кръвоснабдяване, въпреки факта, че клетките на гранулозния слой остават неваскуларизирани. Гранулезните клетки на вторичния фоликул произвеждат рецептори за FSH, естрогени и андрогени. Тази фаза може да отнеме до 120 дни, вероятно поради дългия период на удвояване на гранулозните клетки (>250 часа).
По-нататъшното развитие води до образуването на третичен фоликул или ранна антрална фаза. Тази фаза се характеризира с образуването на антрум или кухина във фоликула. Антралната течност съдържа стероиди, протеини, електролити, протеогликани и ултрафилтрат, който се образува чрез дифузия през базалната плоча. Тази фаза също се характеризира с по-нататъшна диференциация на тека клетките. Субпопулации от тека-интерстициални клетки се развиват във вътрешната тека, съдържат LH рецептори и клетките медиират стероидогенезата. След това започва диференциацията на гранулозните клетки. Започвайки от базалната плоча, клетките са разделени на слоеве, както следва: мембрана, периантрален слой, туберкулоза на яйцевидните клетки и корона радиата. Процесът на развитие се влияе от производството на FSH и неидентифицирани сигнали, получени от ооцита. Предполага се, че ооцит-зависимият фактор (RDF-9) е неразделна част от този процес. Промяната в концентрацията на RDP-9 влияе върху образуването на определен слой. В допълнение, гранулозните клетки реагират на стимулация с FSH, като произвеждат активин, който е член на семейството TRF. Активинът се състои от два варианта на β-субединици: βA и βB, които са свързани помежду си чрез дисулфидни мостове. Различните комбинации от тези субединици водят до различни активини (активин A [βA, βA], AB [βA, βB] или BB [βB, βB]). Най-вероятно активините не са хормони, тъй като концентрацията им в кръвта е постоянна и не зависи от менструалния цикъл, а свободната му фракция в кръвта не се определя. Основната роля на активинина е да активира FSH рецепторите в гранулозните клетки и да засили фоликулогенезата.
Растежът на фоликула в ранната антрална фаза се извършва с бавно и постоянно темпо. Фоликулите достигат диаметър 400 nm. Основният фактор на растежа на фоликулите на този етап са FSH-стимулирани митози на гранулозни клетки. До този момент оцеляването и растежът на фоликулите са до голяма степен независими от гонадотропините. При предпубертет и при жени, приемащи контрацептиви, фоликулите са на различни етапи на развитие преди този етап. На този етап от фоликулогенезата наличието на FSH е необходимо за по-нататъшния им растеж и развитие. Ако няма достатъчно FSH, фоликулите ще претърпят инволюция.
Морфологичната единица – фоликулът, състоящ се от тека и гранулозни клетки, също е независима хормонална единица, отговорна за производството на естрогени. Тека и гранулозните клетки са пряко повлияни от LH и FSH, съответно. Гонадотропините повишават производството на сАМР и активността на транскрипционния фактор PS-1 в съответните клетки. В тека клетките под влияние на LH се наблюдава увеличаване на LH рецепторите на клетъчната повърхност и повишаване на експресията и активността на StAR, P450scc, 3R-HSD-P, P450c17, които са необходими за засилване на производството на андроген. FSH подобрява производството на ароматаза и 17p-HSD от гранулозните клетки.
Андрогените могат да се образуват по един от двата начина: пътят D5, който използва DHEA като прекурсор, и пътят D4, синтез на андрогени от 17-OH-прогестерон. Въпреки това, при хората пътят D4 е минимално представен. Това се дължи на факта, че 17,20-лиазата има много по-голям афинитет към 17-OH-прегненолон, отколкото към 17-OH-прогестерон. По този начин основният предшественик на половите хормони при хората е DHEA.
Андрогените, главно андростендион, преминават през базалната ламина на фоликула и се превръщат в основния предшественик на естрогена. Биосинтетичният път на естрадиол се определя от вида на 17p-HSD. При хората са идентифицирани седем типа 17P-HSD, всеки от които има афинитет към определени стероиди. В гранулозните клетки е представен основно 17p-HSD тип 1, който намалява молекулата на естрона, превръщайки я в естрадиол. 17p-HSD тип 3 се намира главно в клетките на Leydig и насърчава превръщането на андростендион в тестостерон. Тип 5 17P-HSD ​​се намира в тека клетките и също така насърчава превръщането на андростендиона в тестостерон. По този начин основният път за биосинтеза на естрадиол се осъществява в гранулозни клетки по време на ароматизирането на андростендион до естрон, с участието на ароматаза, и последващото редуциране на молекулата на естрона до естрадиол с участието на тип 1 17P-HSD1.

(модул директен4)

Необходимостта от участие на естрадиол във фоликулогенезата, както и механизмите на положителна и отрицателна обратна връзка с хипофизната жлеза, са достатъчно проучени. Въпреки това, ролята на естрогените в локалния процес на узряване и растеж на фоликула остава спорна. Ясно е, че естрогените са синергични с FSH във фоликуларната фаза, тъй като повишават експресията на LH и FSH рецепторите, стимулирайки пролиферацията на гранулозните клетки, а също така повишават ароматазната активност. Въз основа на проучване при мишки с дезактивиране на ароматаза, е предложена локална роля на естрогените. Първоначално тези мишки имаха големи антрални фоликули, но след една година не бяха открити нито антрални, нито вторични фоликули и първичните фоликули бяха подложени на атрезия. Въпреки това, ооцитите на тези мишки in vitro са в състояние да узреят и да образуват бластоциста. Очевидно естрогенните рецептори присъстват както в гранулозните клетки, така и в тека клетките. Изследвания при мишки с деактивиран α-естрогенен рецептор показват, че тези мишки са безплодни и нямат Граафови везикули. В същото време мишките с изключени β-естрогенни рецептори са способни да раждат. При хората има случаи на развитие на фоликули при липса на секреция на естрадиол в организма. Такъв случай е наблюдаван при жена с дефицит на CYP 17a, при която е отбелязан растеж на фоликули с въвеждането на гонадотропини. В ин витро опложданебеше отбелязан растеж на ембриона, но за съжаление не настъпи бременност.
Интраовариалните фактори играят решаваща роля както в фоликулогенезата, така и в стероидогенезата. Произведеният от ооцити фактор RDP-9 се освобождава по време на целия процес на фоликулогенеза. Смята се, че този фактор не само задейства диференциацията на гранулозните клетки, но също така има стимулиращ ефект върху тека клетките и инхибира образуването на клетките на жълтото тяло. Проучванията in vitro показват, че IGF-1 и IGF-2 повишават пролиферацията на гранулозните клетки и секрецията на естрадиол. Въпреки това се предполага, че IGF-2, а не IGF-1, играе доминираща роля в процеса на узряване на фоликула. Този факт може да се обясни с липсата на експресия на IGF-1 в гранулозните клетки на доминантния фоликул. Освен това при жени със синдром на Ларон (липса на IGF-1) овулацията е възможна, когато се стимулира с гонадотропини. Този факт предполага, че наличието на IGF-1 не е необходим фактор за фоликулогенезата.
Клетките на гранулозата произвеждат други хормони, които регулират фоликулогенезата: например, те синтезират α-субединицата, която се комбинира с β-субединицата и образува хетеродимери, известни като инхибин А (αβA) или инхибин В (αβB). Ролята на инхибина във фоликулната и стероидогенезата е непряка, поради потискането на производството на FSH в хипофизната жлеза. Концентрациите на инхибин А и В зависят от менструалния ритъм. Нивото на циркулиращия инхибин А се повишава в късната фоликуларна фаза и остава високо в сянката на целия лутеален, докато концентрацията на инхибин В отразява концентрацията на FSH. Въпреки че серумното ниво на инхибин В нараства с увеличаването на размера на гранулозните клетки в отговор на FSH стимулация, фоликуларната концентрация на инхибин В не зависи от размера на фоликула. Предполага се, че концентрацията на серумния инхибин В отразява обема на гранулозните клетки и може да служи като индикатор за повишен яйчников резерв. Тъй като инхибин В е основният инхибитор на производството на FSH в хипофизата във фоликуларната фаза при отсъствие на естрадиол, измерването на базалните нива на FSH може да бъде индиректен маркер за яйчниковия резерв.
Антралната фаза се характеризира с интензивен растеж на фоликула (1-2 mm/ден) и зависи от концентрацията на гонадотропини. В отговор на стимулация с FSH антралният фоликул нараства бързо и достига 20 mm в диаметър, главно поради натрупването на антрална течност. Тека клетките продължават да се диференцират в интерстициални клетки, които произвеждат нарастващи количества андростендион за последваща ароматизация до естрадиол. Клетките на гранулозата продължават да се диференцират една от друга. Мембранният слой под влиянието на FSH придобива рецептори за LH. Това отличава мембранния слой от кумулативния слой, в който липсват LH рецептори. Окончателното развитие в зрял фоликул е селективен процес, който най-често води до един единствен доминиращ фоликул, готов за овулация.
Процесът на селекция започва в средата на лутеалната фаза на предишния цикъл. Увеличаването на естрогена причинява преовулаторно повишаване на активността на FSH вътре във фоликула, докато, според принципа на обратната връзка, инхибира производството на FSH от хипофизната жлеза. Намаляването на хипофизната секреция на FSH води до прекратяване на гонадотропиновата подкрепа на по-малките антрални фоликули, което води до тяхната атрезия. Въпреки намаляването на концентрацията на FSH, доминиращият фоликул продължава да расте, увеличавайки масата на гранулозните клетки с голям брой FSH рецептори. Повишената васкуларизация на тека клетките позволява селективно доставяне на FSH до доминиращия фоликул въпреки намаляването на серумната концентрация на FSH. Повишеното ниво на естроген във фоликула улеснява активирането на LH рецепторите върху гранулозните клетки от фоликулостимулиращия хормон, което позволява на фоликула да реагира на овулаторното освобождаване на LH. При липса на естроген, LH рецепторите не се развиват на повърхността на гранулозни клетки.
Покачването на LH е абсолютно условие за овулация и узряване на ооцитите. Повишената продукция на LH в средата на цикъла се дължи на повишената чувствителност на хипофизната жлеза към GnRH. Сенсибилизацията се дължи на положителна обратна връзка между експоненциално повишаване на концентрацията на естрогени и, вероятно, инхибин А. Този скок води до възобновяване на мейоза I в ооцита с освобождаване на полярното тяло точно преди овулацията. Има доказателства, които предполагат, че гранулозните клетки секретират инхибитор на узряването на ооцитите (ISO), който взаимодейства с туберкула на яйцеклетката и по този начин блокира процеса на мейоза по време на фоликулогенезата. Теоретично се смята, че ISO упражнява своето блокиращо действие чрез освобождаване на сАМР в яйцепровода, който навлиза в ооцита и спира мейотичното съзряване. Освобождаването на LH превишава блокиращия ефект на ISO, намалявайки концентрацията на cAMP и повишавайки вътреклетъчната концентрация на калций, позволявайки възобновяването на мейозата.
Точно преди овулацията производството на прогестерон се повишава, което може да е част от причината за скока на FSH в средата на цикъла. Пикът на FSH стимулира производството на адекватно количество LH рецептори върху гранулозните клетки. FSH, LH и прогестеронът предизвикват експресията на протеолитични ензими, които разграждат колагена във фоликуларната стена и я увреждат. Производството на прогестерон се увеличава, поради което може би има свиване на гладкомускулните клетки, което увеличава експулсирането на ооцита.
Освобождаването на LH продължава приблизително 48-50 часа. Овулацията настъпва 36 часа след началото на скока на LH. Сигналът за обратна връзка за спиране на освобождаването на L G е неизвестен. Възможно е повишаването на концентрацията на прогестерон чрез механизъм на отрицателна обратна връзка да инхибира секрецията на хипофизата чрез намаляване на честотата на пулсацията на GnRH. Непосредствено преди овулацията LH също потиска активността на собствените си рецептори, които намаляват активността на функционалната единица на хормона. В резултат на това производството на естрадиол намалява.
След овулация и в отговор на LH, гранулозните клетки и интерстициалните тека клетки, останали в овулирания фоликул, се диференцират в гранулозни и тека-лутеални клетки, образувайки съответно жълтото тяло. LH също така индуцира производството на съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), който играе важна роля в развитието на васкулатурата на жълтото тяло. Новообразуваните съдове проникват през базалната мембрана и активират биосинтезата на прогестерон от LDL в гранулозно-лутеалните клетки. След овулация LH рецепторите се активират в лутеалните клетки по неизвестен механизъм. Това е критичен фактор за поддържане на базално ниво на LH за запазване на жълтото тяло.
За производството на хормони от жълтото тяло е необходимо взаимодействието на тека-лутеалните и гранулозно-лутеалните клетки, както и в преовулаторния фоликул. В отговор на LH и hCG, тека-лутеалните клетки регулират експресията на всички ензими, участващи в синтеза на андростендион. В гранулозно-лутеалните клетки, с участието на LH, ароматазната активност се повишава за ароматизирането на андрогените в естрогени. Основната разлика между гранулозно-лутеалните клетки и преовулаторните гранулозни клетки е индуцирането на експресия на P450scc и 3p-HSD, които позволяват на клетките да синтезират прогестерон. Секреция
прогестеронът и естрадиолът се появява епизодично и корелира с пулсацията на LH. FSH минимално влияе върху производството на прогестерон, но продължава да стимулира производството на естрадиол в лутеалната фаза. Концентрацията на прогестерон се повишава и достига своя пик около 8-ия ден от лутеалната фаза, която продължава приблизително 14 дни.
Процесът на обратно развитие на жълтото тяло (програмирана клетъчна смърт) започва приблизително на 9-ия ден след овулацията. Механизмите на инволюция на жълтото тяло не са напълно изяснени. Веднага след като настъпи лутеолиза, започва бързо намаляване на концентрацията на прогестерон. Редица проучвания предполагат роля на естрогените в лутеолизата. Това е доказано чрез директно приложение на естроген в яйчника, съдържащ жълтото тяло. Въз основа на експериментални данни може да се предположи, че непосредствено преди лутеолизата, процесът на активиране на ароматазната активност протича в жълтото тяло. Увеличаването на ароматазната активност се случва в отговор на стимулация от гонадотропини (LH и FSH), докато в лутеалната фаза най-вероятно FSH играе голяма роля. По този начин се наблюдава намаляване на активността на 3p-HSD. Това намаление може да доведе до намаляване на концентрацията на прогестерон и съответно до лутеолиза. Освен това, локални модулатори, като окситоцин, произвеждан от клетките на жълтото тяло, участват в синтеза на прогестерон. Други изследователи подкрепят ролята на простагландините в процеса на лутеолиза. Експерименталните данни показват, че PGF2a, който се секретира в матката или яйчниците в лутеалната фаза, стимулира цитокини като тумор некрозис фактор (TNF), което води до апоптоза и последващо разграждане на жълтото тяло.
Известно е, че протеолитичните ензими участват в процеса на лутеолиза. Предполага се, че активността на матричните металопротеинази се повишава по време на лутеолиза. Добре известен модулатор на производството на матрични металопротеинази е hCG. Този факт може да играе важна роля в ранна бременност, когато hCG предотвратява регресията на жълтото тяло. Въпреки това, при липса на бременност, жълтото тяло намалява, което води до намаляване на концентрацията на прогестерон, естрадиол и инхибин А. Намаляването на концентрацията на тези хормони води до увеличаване на пулсацията на GnRH и секрецията на FSH. Нарастващата концентрация на FSH стимулира следващата група фоликули и предизвиква нов менструален цикъл.

Роля на матката

Основната функция на матката е да поддържа и поддържа живота на плода. Ендометриумът е вътрешният слой на маточната кухина, който се диференцира по време на менструалния цикъл, така че да може да задържа и подхранва плода. Хистологично ендометриумът е представен от жлезообразуващия епител и стромата, която съдържа стромални фибробласти и извънклетъчен матрикс. Ендометриумът е морфологично разделен на два слоя: базален и функционален. Базалният слой непосредствено приляга към миометриума и съдържа жлези, както и поддържащи съдове. Той доставя необходимите компоненти за развитието на функционалния слой. Функционалният слой е динамичен слой, който се регенерира във всеки следващ цикъл. В този слой може да се случи имплантиране на бластоцити.
По време на менструалния цикъл развитието на ендометриума се случва в отговор на хормонална стимулация на яйчниците. Подобно на други ендокринни органи, матката съдържа редица локални фактори, които модулират хормоналната активност. Фазите на ендометриума са координирани с овулаторните фази. По време на фоликуларната фаза ендометриумът преминава през пролиферативна фаза. Започва в момента на менструацията и завършва с овулацията. По време на лутеалната фаза ендометриумът преминава през фаза на секреция. Започва по време на овулацията и завършва точно преди менструацията. Ако не се случи имплантиране, настъпва дегенеративната фаза. В тази фаза настъпва менструация. След това фазите на ендометриума ще бъдат разгледани по-подробно.
По време на фоликуларната фаза яйчниците произвеждат естрогени, които стимулират жлезите в базалния слой да образуват функционалния слой. Естрогените засилват експресията на гени за цитокини и различни растежни фактори, включително ERF, TRFos и IGF. Растежните фактори създават микросреда в ендометриума, за да засилят ефекта на хормоните. В началото на менструалния цикъл ендометриумът е тънък, обикновено по-малък от 2 мм. Ендометриалните жлези са тънки и прави и преминават от базалния слой до повърхността на вътрешната кухина на матката. С развитието на ендотела и стромата се появяват рецептори за естроген и прогестерон. Спиралните кръвоносни съдове от базалния слой преминават през стромата, за да поддържат кръвоснабдяването на ендометриума. В крайна сметка функционалният слой покрива цялата маточна кухина и достига дебелина 3-5 mm (обща дебелина 6-10 mm). Тази фаза се нарича пролиферативна.
След овулация яйчниците произвеждат прогестерон, който инхибира по-нататъшната пролиферация на ендометриума. Тези механизми могат да бъдат медиирани от антагонисти на естрогенните рецептори. Прогестеронът деактивира естрогенните рецептори и насърчава метаболизма на ендометриалния естрадиол чрез стимулиране на активността на 17p-HSD и превръщането на естрадиола в неговия по-малко активен метаболит естрон. По време на лутеалната фаза жлезистият епител натрупва гликоген и започва да отделя гликопептиди и протеини в маточната кухина. Това е течният субстрат, който поддържа свободно движещия се бластоцист. Прогестеронът също така стимулира диференциацията на ендометриума и причинява хистологични промени. Жлезите стават много по-извити, спиралните съдове стават още по-усукани и придобиват вид на тирбушон. Стромата става много оток в резултат на повишена капилярна пропускливост. Клетките изглеждат увеличени и полиедрични. Този процес се нарича предецидуализация. Тези клетки са много активни и реагират добре на хормонални импулси. Те произвеждат простагландини заедно с други фактори, участващи в менструацията, имплантацията и бременността. Тази фаза се нарича секреторна.
Ако ембрионът не се имплантира, започва дегенеративната фаза. Естрогените и прогестеронът предизвикват производството на простагландини PGF2a и PGE2. Простагландините от своя страна причиняват прогресивна вазоконстрикция и отпускане на спиралните съдове. Вазомоторните реакции причиняват исхемия на ендометриума и реперфузионно увреждане. В крайна сметка кървенето се развива вътре в ендометриума с образуването на хематом. Прогестеронът активира тригерите на активността на ММР, които насърчават разграждането на извънклетъчния матрикс. С напредването на исхемията и процеса на разграждане, функционалният слой става некротичен и се отделя заедно с менструацията под формата на кръв и ендометриум. Загубата на кръв по време на нормална менструация е приблизително 25 до 60 ml. Въпреки че PGF2a е потенциален стимулатор на миометриалната контракция и по този начин намалява следродилното кървене, той има малък ефект върху менструалното кървене. Основният механизъм, участващ в ограничаването на загубата на кръв, е тромбиновите тапи и свързаното с естроген заздравяване на базалния слой чрез реепителизация на ендометриума, която започва в ранната фоликуларна фаза на следващия менструален цикъл.
Ако е настъпило зачеване, имплантирането може да се случи в ендометриума в средата на секреторната (лутеална) фаза. По това време ендометриумът има достатъчна дебелина и снабдяване с хранителни вещества. Синцитиотрофобласт директно отделя hCG, който запазва жълтото тяло и поддържа секрецията на прогестерон, който е необходим за пълното развитие на ендометриалната децидуа.
По този начин яйчникът преминава през две фази по време на менструалния цикъл: фоликуларен и лутеален. Ендометриум - три фази, които са синхронизирани с фазите на яйчниците. Тези сложни механизми за обратна връзка между яйчниците и хипоталамо-хипофизната ос регулират менструалния цикъл. По време на фоликуларната фаза яйчниците отделят естрадиол, който стимулира ендометриума. След овулация (лутеална фаза) яйчниците произвеждат естрогени и прогестерон, които активират изправянето на ендометриума и го подготвят за секреторната фаза. В цикъл, който не завършва с бременност, се развива лутеолиза, която води до спиране на производството на хормони. Това прекъсване на хормоналното освобождаване води до дегенеративната фаза и началото на менструацията.